胃食管反流病與胸痛發生機制的相關性研究進展

阿里木江·吾布力卡斯木 麥麥提艾力 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）是一種較常見的胃腸道疾病，燒心、反流癥狀為其主要特征。此外，GERD還可引起其他系統癥狀。目前GERD的患病率因人們生活習慣改變有所增加，特別是在北美和東亞國家。一項系統的調查顯示，GERD的患病率北美為18.1%～27.8%，歐洲為8.8%～25.9%，東亞為2.5%～7.8%，中東為8.7%～33.1%，澳大利亞為11.6%，南美為23.0%[1]。亞洲GERD的患病率在過去10年里有所增加[2]。Bhatia等[3]進行的一項基于多中心醫療機構的研究表明，GERD在印度人中的患病率為7.6%。由此可見，GERD患者在世界各地區均普遍存在，且有逐漸增加的趨勢，各地區醫療機構也逐漸重視該疾病的診療。

盡管，反酸、燒心是GERD主要是臨床癥狀，僅僅將燒心和反流作為GERD的明確診斷標準并不敏感[4]。此外，GERD可能會出現各種其他癥狀，包括哮喘、胸痛不適、吞咽困難、打嗝、上腹痛、惡心和腹脹、咳嗽、聲音嘶啞、清喉、喉嚨痛或灼熱、喘息和睡眠障礙等。胸痛作為GERD較常見且重要的臨床表現，其癥狀較重，不易與冠心病區分，極易誤診為冠心病（cardiovascular system disease，CAD）而延誤病情，給患者造成不必要的痛苦和經濟損失，嚴重者甚至造成生命危險，故本文中筆者就GERD合并胸痛機制的最新研究進展進行重點總結。

一、GERD合并胸痛的概述

根據是否有CAD相關陽性輔助檢查結果，GERD導致的胸痛可分為心源性胸痛和非心源性胸痛（non-cardiac chest pain，NCCP），前者可見有心電圖或者心血管造影異常；后者雖然有明顯的胸痛癥狀，但是一般難以發現心臟相關的陽性結果。

1.心源性胸痛：心源性胸痛合并GERD患者的臨床上表現為類似心絞痛樣的疼痛。多項研究表明GERD與缺血性心臟病有關[5]。既往研究已經表明，CAD患者的反流患病率超過40%，其中40%～70%的反流病例與胸痛癥狀直接相關[6]。由于多數醫師及患者對GERD認識不足，加之多數患者先就診于心血管科，故目前尚未有研究證實GERD導致心源性胸痛的發病率及流行病學分布特點。

2.NCCP：是在我任何CAD證據的情況下出現類似心絞痛的疼痛[7]。NCCP的患病率從13%～33%[8]。諸多研究表明NCCP與GERD有關聯，并提示GERD是NCCP最常見的胃腸道原因[9]。如胸痛同時伴有反酸、咳嗽、吞咽困難和腹脹病史的患者應考慮GERD導致的NCCP[8]。20%～50%的非缺血性胸痛患者有食管異常[10]。46%的冠狀動脈造影正常且胸痛的患者被發現患有GERD[5]。此外，CAD患者的胸痛部分可由胃食管反流性胸痛引起[11]。在過去的幾十年中，NCCP的入院數有所增加，基于人群的研究估計NCCP的患病率在23%～33%，占所有急診癥狀的2%～5%，占急診科所有胸痛病例的50%以上[11]。因此，及時、準確的診斷在臨床治療中極為重要，同時亦具有極大挑戰性。

二、GERD導致胸痛的解剖學基礎

胃和食管中抗反流屏障由多個生理和解剖組件組成，它們共同作用是防止內容物從高壓遠端隔室回流到低壓近端隔室，其中最重要的抗反流屏障是胃食管括約肌（low esophageal sphincter，LES），因此正常生理情況下，食管內無胃酸反流。LES內壓在6 mmHg以下，靜息LES長度≤2 cm，或腹內長度≤1 cm、His角變平、膈食管韌帶松弛和斷裂的患者發生反流的風險增加，進而導致胸痛、哮喘、呼吸睡眠暫停等多種并發癥[12]。

支配心臟的副交感神經節前纖維行走于迷走神經干中，節后纖維支配竇房結、房室交界、心房肌、房室束及其分支。其中，右側迷走神經主要支配竇房結，左側迷走神經主要支配房室交界區[5]。疼痛纖維和胸體組織的疼痛纖維有時在中樞神經系統中相互重疊和交叉；有可能同一脊髓節段中的相同神經元共用共同的傳導通路[13]。由于食管和心臟間隔較近，食管反流所產生的刺激可能同時影響心臟。

三、GERD導致胸痛發病機制

（一）GERD導致心源性胸痛發病機制

1.傳入神經均為迷走神經：研究顯示，遠端食管和心臟共享共同的傳入迷走神經供應[8]。GERD患者胃酸反流可能使共用的迷走神經興奮而引起竇性心動過緩。心率變異性是自主神經系統功能的一種經過充分研究的非侵入性測量方法。Sakamoto等[14]認為竇性心動過緩伴胸痛患者心率變異明顯比非竇性心動過緩者異常。

2.心房顫動：由于左心房靠近食道，左心房與食管的后壁僅有5.1 mm的組織層分隔[15]。因此，GERD所致食管局部炎癥可能浸透食管全層，食管壁的慢性刺激可能會導致局部心包炎或房性心肌炎，心臟活檢顯示66%的孤立性心房顫動患者發生心肌炎[16]。此外，人類食管酸灌注后冠脈血流量減少，而心臟移植受體患者因心臟失神經而缺乏此影響，表明這是神經反射。因此，胃酸沖洗造成的冠脈血流障礙也可能引起房顫[10]，心房顫動使缺血性中風的風險增加近5倍，心力衰竭的風險增加近3倍，繼而引起胸痛不適[17]。研究表明，質子泵抑制還可以減輕癥狀性心律失常負擔[16]。一項研究表明，自主神經系統被認為是介導心房顫動的重要因素[18]。Liu等[16]發現迷走神經張力增加縮短心房有效不應期，其離散度會增加功能障礙，導致波形破裂新的子波形成和房顫的持續存在。說明心房顫動極有可能是導致心臟缺血而出現胸痛的重要原因。

3.食道酸性：研究顯示，食道酸性增加可顯著降低缺血性心臟病患者的冠脈血流速度和體積，產生心律失常，誘發缺血性心電圖改變，并產生典型的心絞痛樣疼痛[5]。伴有GERD病史是與血管痙攣性心絞痛（vasospastic angina，VSA）之間存在相關的因素之一；同時發現VSA患者的GERD發生率明顯高于器質性CAD患者或無器質性CAD或VSA患者[19]。

4.其他心臟自身因素：GERD患者食管內可產生炎癥細胞因子，進入循環的炎癥細胞因子在心房顫動的發生中也起重要作用[20]。如患者自身有動脈斑塊裂痕或糜爛，會導致5-羥色胺、組胺、血栓烷A2、緩激肽、活性氧、腺苷等化學介質釋放到冠狀動脈腔中，血小板活化以及血栓形成，阻塞冠狀動脈并明顯減少血流量，更加加重胸痛癥狀[5]。

（二）GERD導致NCCP發病機制

1.神經傳入通路交叉作用：食道與其他器官（如心臟和肺）之間的跨器官溝通最可能取決于迷走神經和內臟脊髓傳入纖維的神經支配。研究結果表明，此些器官的傷害感受傳入信息主要通過脊髓內臟神經傳遞，并會聚到胸椎脊髓相同部分的脊髓神經元上，來自發炎器官的傳入輸入與“未受影響”器官的傳入輸入的收斂可能會導致敏化和將疼痛的起源歸因于給定器官困難[5]，從而導致胸部心絞痛樣疼痛。

2.酸暴露時間（acid exposure time，AET）：反射液的酸度是判斷典型反射癥狀的重要決定因素[9，21]。反射液的酸度是將反射發作理解為胸痛的一個重要因素，因其與胸痛相關的反射發作與酸性有關，與胸痛相關的反射發作的最低點pH顯著降低，酸化持續時間顯著延長[9]。與生理鹽水相比，當球囊擴張之前注入酸時，感覺會增強[22]。這表明酸度在感知胸痛時有重要作用。AET也能緩解高達78%患者的癥狀[23]，40%的患者有病理性AET與胸痛呈正相關[9]。

3.胃酸容積清除時間：與胸痛發作時，胃酸的容積清除時間明顯高于不伴有胸痛的患者，容積清除時間與近端范圍有很好的相關性[9]。這表明反射物的體積可能是胸痛的重要決定因素。因此，大量酸反流的存在時間較長似乎是將反射發作理解為胸痛的主要原因。

4.其他臨床藥物作用：在臨床工作中，阿片類藥物對GERD有相互矛盾的生理效應。一方面，阿片劑引起LES張力增加，減少食管和胃分泌物接觸，對GERD有保護作用[24]；另一方面，阿片劑損害有效的食管蠕動，延遲胃排空，使GERD惡化[4]。在胃癱患者中，長期使用阿片劑與更嚴重的燒心、反流、口腔酸味和胸部不適有關[25]。然而，目前阿片劑對NCCP和食管功能的影響的數據有限，其在GERD患者中是否導致胸痛仍需要進一步研究。

綜上所述，GERD合并胸痛與傳入神經均為迷走神經、心房顫動、食道酸性、其他心臟自身因素有關，充分表明了GERD和胸痛的相關性，但是循環炎癥因子及化學介質導致的心源性胸痛發病機制仍需進一步研究；此外，由于基層醫院對GERD認識不足，再加胸痛性質與CAD具有極其相似性，甚至部分CAD可能由GERD導致，通過充分了解GERD和胸痛的機制和關系，并將其利用在臨床工作中，對患者進行快速、精準的評估，減少眾多患者的誤診率，避免延誤患者病情或給患者造成經濟損失。