星狀非遺傳性特發性黃斑劈裂研究現狀

周紫霞，張 斌

0引言

星狀非遺傳性特發性黃斑劈裂(stellate nonhereditary idiopathic foveomacular retinoschisis，SNIFR)是由Ober等[1]在2014年首次提出一類新型黃斑劈裂性疾病，其眼底表現與X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂類似，表現為以黃斑中心凹為中心輪輻狀外觀，但目前未發現相關基因異常。SNIFR屬于較罕見病例，自Ober命名該類疾病后，至今僅有數篇個案報導，通過對該疾病相關文獻學習做一綜述，以便對該疾病有更深入的認識。

1 SNIFR臨床特征

SNIFR眼底表現為星狀，即以黃斑中心凹為中心輪輻狀外觀，目前未發現相關基因異常，且發病原因不明的一類黃斑劈裂性疾病。診斷該疾病首先需排除X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂以及其他遺傳性視網膜黃斑劈裂，同時需排除其他疾病如高度近視、玻璃體黃斑牽拉綜合征等導致的繼發性視網膜劈裂。SNIFR好發于女性，單眼多見，無家族遺傳性，黃斑劈裂主要累及外叢狀層，可合并內層視網膜劈裂，也可伴有周邊視網膜劈裂。在Ober文獻中，17例患者均無視網膜劈裂相關家族史，其中16例為女性(94.1%)，10例患者單眼發病(58.8%)，8例患者進行RS1基因檢查均為陰性， 且與目前已知可導致視網膜劈裂基因對比均未發現異常[1]。

SNIFR病變早期，不影響視網膜功能，往往視力正常，隨著病變逐漸加重，可導致患者視力下降，眼底檢查可見類似黃斑水腫眼底改變，需進一步完善眼底各項檢查，特別是眼底血管造影檢查，明確診斷。

2 SNIFR多模式影像學特征

2.1眼底照相黃斑區外叢狀層的纖維斜行放射狀排列，幾乎與外界膜平行，因而SNIFR導致外叢狀層劈裂腔在眼底表現為星狀外觀(圖1A)[1]。紅外光波長較長，穿透視網膜組織較深，紅外光下眼底成像為外叢狀層劈裂的輪輻狀外觀更明顯(圖2B)[1]。無赤光眼底也能呈現該類眼底表現(圖2C)[1]。

2.2自發熒光SNIFR患者的黃斑區自發熒光表現為輕度低熒光(圖2D)[1]或正常。自發熒光主要來自于脂褐質，是色素上皮細胞吞噬視錐視桿細胞外節膜盤內的視黃醛后的代謝產物，外叢狀層為視錐視桿細胞軸突，外叢狀層功能異常對視錐視桿細胞外節及色素上皮代謝影響小，因此自發熒光可為輕度低熒光或正常。

圖1 同一SNIFR患者多模式眼底影像 A：眼底照相可見黃斑區以黃斑中心凹為中心的放射狀條紋；B：FFA造影晚期無熒光滲漏；C： OCT顯示外叢狀層劈裂;D：為圖C掃描切面。

圖2 SNIFR患者多模式眼底影像 A、B：同一SNIFR患者眼底照相和紅外線眼底成像，紅外眼底成像為輪輻狀外觀較眼底照相更明顯；C：無赤光眼底照相，也可顯示眼底輪輻狀外觀；D：自發熒光，可見黃斑區低熒光；E：為外叢狀層層面En-face圖像，可清晰顯示低反射劈裂腔，并呈放射狀排列。

圖3 同一SNIFR患者多模式眼底影像 A：黃斑內層OCTA成像；B：紅外線眼底成像；C：外叢狀層En-face圖像；D：視網膜外層OCTA成像，血流正常。

2.3 FFA因SNIFR是外叢狀層病變，不影響視網膜血管內屏障功能及色素上皮層的外屏障功能，且無新生血管形成，FFA造影的早期和晚期均無熒光滲漏(圖1B)[1]。

2.4 OCTSNIFR劈裂層累及外叢狀層(圖1C)[1]，可合并內層視網膜劈裂，外叢狀層的劈裂可延伸至視乳頭，但無視盤小凹改變。在劈裂層En-face OCT圖像上可清晰顯示柳葉狀低反射視網膜劈裂腔呈放射狀排列(圖2E、3C)[2-3]。

2.5 OCTASNIFR劈裂層位于視網膜外層，且不影響視網膜及脈絡膜血管功能，因此在OCTA上視網膜各層血流信號正常(圖3A、D)[3]。因SNIFR的劈裂層位于外叢狀層，為無血管層，劈裂層的OCTA圖像上血流信號極少(圖4A)[4]。

2.6 ERGSNIFR不影響光感受器及雙極細胞、Müller細胞，故ERG的波幅及潛伏期正常[5]，在多焦ERG可表現暗適應a波和b波振幅的輕微降低[6]。

3 SNIFR診斷與鑒別診斷

SNIFR的起病隱匿，早期眼底檢查黃斑區無明顯改變，對視力無影響，且無家族遺傳性，早期發現及診斷較困難，需行OCT檢查才能發現黃斑區結構異常，因此患者往往出現視力下降才就診。通過患者病史、癥狀以及常規眼底檢查，臨床上常常誤診為黃斑水腫，需行FFA檢查進行鑒別。另外，在診斷該疾病時，還需要排除其他眼底疾病所致的黃斑劈裂。

圖4 SNIFR與X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂的劈裂層OCTA圖像 A：SNIFR的劈裂層OCTA圖像，劈裂層位于外叢狀層，為無血管層，血流信號極少；B：X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂的劈裂層OCTA圖像，劈裂層位于內核層，有中層及深層視網膜毛細血管層，血流信號豐富。

3.1 X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂黃斑區呈星狀外觀是X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂(X-linkedcongenital retinoschisis,XLRS)典型眼底改變，故SNIFR的診斷需首先排除X-性連鎖遺傳性視網膜劈裂。該病為X-性連鎖隱性遺傳性疾病，是由于X染色體Xp22.1-3基因突變，導致其編碼的視網膜劈裂蛋白RS1異常，內層視網膜之間黏附功能下降，繼而出現內層視網膜劈裂。本病好發青少年男性，且雙眼發病，其中有一半的患者合并周邊視網膜劈裂，通過RS1基因檢測可確診。該類黃斑劈裂主要累及內核層，因而ERG上表現為b波下降，而且內核層有中層及深層視網膜毛細血管層，故劈裂層OCTA圖像上血流信號豐富(圖4B)[4]，這個影像學表現可將兩者鑒別。

3.2黃斑囊樣水腫黃斑視網膜囊樣水腫是因視網膜血管內屏障的破壞或色素上皮外屏障，導致血管內的液體漏出血管壁在視網膜層間的集聚，常繼發于糖尿病視網膜病變、靜脈阻塞、濕性年齡相關性黃斑變性等疾病，因而在FFA上可見熒光滲漏導致高熒光。而SNIFR無視網膜內外屏障的破壞，在FFA檢查上無熒光滲漏，因此通過FFA檢查可鑒別。但SNIFR可與糖尿病視網膜病變、濕性年齡相關性黃斑變性、黃斑毛細血管擴張癥Ⅱ型等疾病在同一眼發病， Casalino等[7]報道了2例SNIFR合并濕性年齡相關性黃斑變性女性患者，經玻璃體腔抗VEGF治療后，由新生血管滲漏導致視網膜下液及視網膜內液完全吸收，而視網膜劈裂無明顯變化。Amram等[8]報道1例SNIFR合并糖尿病視網膜病變患者，通過FFA及OCT檢查排除糖尿病視網膜病變導致黃斑水腫及增殖膜牽拉導致視網膜劈裂后確診。Falb等[9]通過多模式眼底影像確診1例SNIFR合并毛細血管擴張癥Ⅱ型病例。故在臨床診斷與治療時，需鑒別SNIFR與上述疾病所致的黃斑囊樣水腫，避免誤診及過度治療。

3.3繼發性視網膜劈裂繼發性視網膜劈裂通過病史、眼部專科查體以及眼底照相、OCT、FFA等檢查可排除視盤小凹、高度近視、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引綜合征、增殖性視網膜病變，煙酸和紫杉烷類藥物導致繼發性黃斑劈裂。

3.4玻璃體-毯層-視網膜退行變性和增強藍錐細胞綜合征玻璃體-毯層-視網膜退行變性(Goldman-Favre綜合征)和增強藍錐細胞綜合征(Enhanced S-cone綜合征)均為NR2E3基因異常導致的少見常染色體隱性遺傳病，NR2E3基因編碼感光細胞特異的核受體，抑制視錐細胞特異基因在視桿細胞內表達。該兩種疾病多為雙眼發病，廣泛的黃斑區及后極網膜視網膜劈裂，常合并視網膜色素變性、并發性白內障，表現為嚴重視力下降伴有夜盲。Goldman-Favre綜合征 f-ERG表現為視桿細胞損害先于視錐細胞受損[10]，Enhanced S-cone綜合征ERG表現為對短波長光刺激的敏感性大大增強[11]。玻璃體-毯層-視網膜退行變性和增強藍錐細胞綜合征導致眼部病變重，以及視覺電生理檢查可鑒別。

4 SNIFR治療

4.1藥物治療鑒于2%多佐胺滴眼液對X-性連鎖視網膜劈裂治療有效[12]，可使患者視網膜劈裂程度減輕，視力提高， Ajlan等[13]使用2%多佐胺滴眼液(每天3次)治療1例27歲SNIFR的男性患者，患者單眼發病，通過6mo的治療，患者視力從20/40提高至20/30，停藥3mo后，患者視力再次降至20/40，繼續使用2%多佐胺滴眼液治療，1a后，患者視力提高至20/20，并且復查OCT，患者內叢狀層及外叢狀層劈裂均明顯好轉。多佐胺對多種視網膜劈裂治療有效，可能由于碳酸酐酶抑制劑增加了視網膜色素上皮的液體轉運功能，目前具體作用機制尚不明確。

4.2手術治療有文獻報道玻璃體手術對X-性連鎖視網膜劈裂、視盤小凹、高度近視等疾病導致的黃斑劈裂治療有效，有學者通過玻璃體切除，術中撕除黃斑區內界膜及填充氣體治療SNIFR[14]，發現大部分患者黃斑劈裂好轉，視力提高，但有出現黃斑裂孔風險。Haruta等[15]對6例SNIFR患者進行玻璃體手術治療，平均黃斑厚度從術前679.5±293.5μm降至術后273.0±68.9μm，平均視力從術前20/52提高至術后20/31，其中1例患者視網膜劈裂消失，另外5例患者視網膜劈裂程度明顯好轉，其中1例出現黃斑板層裂孔。

綜合上述，結合文獻報道，SNIFR診斷要點：(1)眼底黃斑區呈星狀外觀，在紅外線眼底成像上更明顯；(2)OCT顯示黃斑區外叢狀層劈裂，可合并內層視網膜劈裂，OCTA劈裂層血流信號極少；(3)FFA檢查黃斑區無熒光滲漏；(4)單眼發病多見，少數為雙眼發病，女性發病多見，少數為男性；(5)無家族史，或基因異常；(6)需排除其他疾病導致黃斑劈裂：1)根據遺傳學特征或RS基因檢測排除X-性連鎖視網膜劈裂；2)根據眼部其他表現及遺傳學特征排除NR2E3基因等其他基因異常導致黃斑劈裂；3)排除其他疾病如視盤小凹、高度近視、青光眼、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引綜合征、增殖性視網膜病變，煙酸和紫杉烷類藥物性導致繼發性黃斑劈裂。目前SNIFR無明確治療方案，碳酸酐酶抑制劑或玻璃體手術可能提高患者視力，減輕視網膜劈裂程度。