271例高膽紅素血癥換血新生兒的膽紅素腦病危險因素分析

吳文靜，李 榮，李亞紅，任 艷，王 曉

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期住院最常見的原因之一，占新生兒住院總疾病的20%～40%[1]，嚴重的高膽紅素血癥可引起膽紅素腦病，表現為神經發育障礙如腦癱、精神發育受損和神經性耳聾[2],給家庭和社會帶來沉重負擔。我國一項調查顯示33所醫院新生兒膽紅素腦病發病率為4.8%,遠高于發達國家[3]。預防新生兒膽紅素腦病一直是新生兒診療工作的重點[4]。以往研究表明膽紅素腦病不僅與血清游離膽紅素濃度有關，還與胎齡、日齡、溶血、感染等多種因素有關，如何能在多種因素中盡早發現膽紅素腦病的危險因素，給予干預性治療，對防止膽紅素腦病的發生及降低其病死率有重大的意義[5]。本研究回顧性分析西安市兒童醫院因高膽紅素血癥換血的新生兒臨床病例，旨在識別膽紅素腦病的相關危險因素，以期為臨床預防提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2019年3月在西安市兒童醫院新生兒重癥監護室(NICU)接受換血治療的新生兒黃疸病例為研究對象，將診斷膽紅素腦病患兒作為病例組(n=90)，未診斷膽紅素腦病患兒作為對照組(n=181)。納入標準：日齡<28 d且滿足新生兒黃疸換血指證[6-7]并接受了換血治療。排除標準：因膿毒癥需換血的新生兒；接受換血治療但臨床資料不完整的新生兒。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標及計算公式 收集患兒一般資料和換血前后肝功值；膽紅素置換率=(換血前膽紅素值-換血后膽紅素值)/換血前膽紅素值×100%；總膽紅素與白蛋白比值(B/A)=血清總膽紅素/白蛋白。

1.2.2 換血療法 ABO血型不合溶血病采用AB血漿和O型懸浮紅細胞，RH血型不合溶血病采用RH血型與母親同型、ABO血型與新生兒同型血，不明原因高膽紅素選用同型血。采用新生兒血量的雙倍量進行換血，血漿與紅細胞懸液1∶3比例備血。換血速度為5 min 10～27 mL。每隔15 min測1次血壓，每隔30 min測1次血糖。換血前后查血常規、肝功、電解質及血氣，換血過程中密切觀察并記錄患兒生命體征，換血后繼續給予光療，溶血患兒給予輸注丙種球蛋白。

2 結果

2.1 基本情況 271例因高膽紅素血癥換血的新生兒中，男148例，女123例；順產205例，剖宮產66例；胎齡(38.54±2.21)周；早產兒49例，足月兒222例；入院體重(3.00±0.54) kg；換血日齡(5.09±3.39)d；換血原因：ABO溶血69例，RH溶血33例，其他不明原因高膽紅素169例；總換血量(509.08±101.71) mL；新生兒未伴發疾病97例；換血前伴發敗血癥71例；未診斷膽紅素腦病181例，診斷膽紅素腦病90例。

2.2 新生兒膽紅素腦病單因素危險因素分析 兩組換血前總膽紅素值、換血前間接膽紅素值、換血前B/A值、總膽紅素置換率、換血前伴發敗血癥發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 新生兒膽紅素腦病危險因素單因素分析

2.3 影響膽紅素腦病的多因素分析 換血前伴發敗血癥和B/A值是膽紅素腦病獨立危險因素。見表2。

表2 新生兒膽紅素腦病危險因素的多因素分析

3 討論

新生兒膽紅素腦病是由于大量游離膽紅素進入腦組織，選擇性沉積于蒼白球、丘腦底核、海馬CA2-CA3區、黑質、腦干蝸神經核、小腦頂核及齒狀核等部位，對腦細胞產生神經毒性作用所致[8]。膽紅素對神經細胞的破壞性作用早期具有可恢復性，早期識別危險因素并進行干預是減少膽紅素腦病發生的重要方法。本研究表明換血前伴發敗血癥和B/A值是膽紅素腦病的獨立危險因素。

有研究表明，感染是新生兒膽紅素腦病的常見病因，僅次于新生兒溶血性黃疸而位居第2位[9]。有研究表明發生急性膽紅素腦病的患兒57.7%合并感染，占急性膽紅素腦病伴發癥狀的首位[10]。伴發敗血癥會極大地增加新生兒膽紅素腦病的危險[11]。黃疸的患兒若同時合并感染，一方面可明顯增加紅細胞的破壞能力，導致血清膽紅素的增多，另一方面血腦屏障處于暫時開放的狀態，即便是血清膽紅素值不高也可以引起中樞系統損傷[12]。感染可引起血腦屏障通透性增高，血漿膽紅素(包括游離膽紅素和膽紅素復合物)大量進入腦組織，最終在腦細胞聚集、沉積，引起典型的膽紅素腦病[13],且嚴重的感染使組織耗氧量增加，機體處于缺氧狀態，膽紅素酶類如葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，進一步加重了膽紅素腦病[14]。預防、控制新生兒敗血癥對預防膽紅素腦病有重要意義。

雖然血清總膽紅素值為目前新生兒高膽紅素血癥診斷的“金標準”，是近足月兒及足月兒發生核黃疸風險的較好預測指標[15]，但本研究中B/A值是膽紅素腦病的獨立危險因素，血清總膽紅素值并非是其獨立危險因素。有學者認為總膽紅素<530.1 μmol/L、無危險因素的無癥狀足月或近足月兒很少發展成核黃疸[16]。胎齡、白蛋白結合力、溶血因素、血腦屏障的功能狀態等因素對膽紅素腦病的發生發展也起重要作用[17]。總膽紅素對膽紅素腦病診斷的特異度、靈敏度都較低，B/A值不僅反映體內膽紅素水平，也能反映白蛋白水平，更能預測早期高膽紅素血癥對新生兒神經系統的損傷程度，具有重要的臨床指導治療意義[18]。膽紅素誘導神經毒性的風險增加是由于游離膽紅素通過血腦屏障和神經元細胞膜時，神經元細胞膜對膽紅素損傷的易感性增加[19]。B/A值可更好地估計血漿游離膽紅素值， B/A值越大，游離膽紅素水平增加，更易與神經細胞膜結合損傷細胞[20]。研究發現，B/A值上升及上升的速度與膽紅素腦病損傷存在正相關[21]。臨床上不僅要關注總膽紅素值，還要加強B/A值的動態監測，從而在一定程度上更好地預測膽紅素腦病的發生，提前給予干預。有學者建議患兒開始治療時間>48 h，B /A值>1應立即給予患兒換血治療[22]。

綜上所述，發生膽紅素腦病的危險因素為換血前伴發敗血癥和B/A值，在臨床中應盡早給予干預性治療，減少膽紅素腦病的發生。