兩種硼替佐米用藥方案對多發性骨髓瘤患者的療效觀察

姚佳佳，周世秋，高 華

0 引言

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種惡性增殖性疾病，患者多為50～60歲男性,癥狀常表現為骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等[1-2]。MM多采取化療治療[3]，化療藥物主要有：蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調節劑來那度胺和沙利度胺、烷化劑環磷酰胺、糖皮質激素等[4]。硼替佐米傳統的給藥時間為每周2次，治療效果較好，但部分患者因治療過程中出現嚴重毒副反應而停止治療或減少用藥量而達不到治療效果，如何在保證治療效果和預后的情況下降低毒副反應是臨床亟待解決的問題。本研究使用硼替佐米治療MM，比較每周1次方案與每周2次方案對MM患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2020年11月在我院血液科接受治療的MM患者66例作為研究對象，隨機分為A組和B組，每組33例。A組男18例，女15例；中位年齡68歲(60～75歲)；臨床分型IgG 26例，IgA 7例；Durie-Salmon臨床分期標準[5]：ⅡA 11例，ⅢA 18例，ⅢB 4例；ISS分期：I期13例，Ⅱ期20例。B組男17例，女16例；中位年齡66歲(61～78歲)；臨床分型IgG 25例，IgA 8例；Durie-Salmon臨床分期標準：ⅡA 12例，ⅢA 17例，ⅢB 4例；ISS分期：I期14例，Ⅱ期19例。兩組患者基礎資料差異均無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：①符合MM的診斷標準[6]；②能耐受超大劑量的化療；③治療依從性高；④患者知情且自愿參與研究。排除標準：①合并嚴重心、肝、肺等臟器疾病；②嚴重全身性感染；③近3個月有重大外科手術。

1.2 方法 A組使用硼替佐米每周1次方案，具體治療方案：28 d為1個療程，連續治療4個療程。每個療程中，d1、d8、d15、d22皮下注射硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈滴注環磷酰胺300 mg/m2；d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23時靜脈滴注地塞米松20 mg。B組使用硼替佐米每周2次方案，28 d為1個療程，連續治療4個療程，d1、d4、d8、d11時靜脈滴注環磷酰胺300 mg/m2，另在d1、d2、d7、d9、d15、d17、d26、d28時靜脈滴注地塞米松20 mg。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療前、治療4個療程后的血清M蛋白及骨髓漿細胞水平。②所有受試者治療2個療程和4個療程后評估患者的治療效果，評估標準按照國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、無變化(NR)、疾病進展(PD)，總體反應(OR)=CR+VGPR+PR。③記錄并評估患者治療過程中的不良反應，評估標準參照美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCICTCAE)[7]，評估指標包括周圍神經病變(PN)、血液毒性反應、消化道反應以及感染情況。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清M蛋白及骨髓漿細胞水平比較 治療前，兩組患者血清M蛋白、骨髓漿細胞水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療4個療程后，兩組血清M蛋白、骨髓漿細胞均降低，兩組血清M蛋白水平比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前與治療4個療程后的血清M蛋白及骨髓漿細胞水平比較

2.2 兩組治療效果比較 治療2個療程時，B組患者的OR高于A組(30.30%vs.9.09%，P<0.05)。治療4個療程時，兩組患者OR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

2.3 兩組不良反應比較 A組的感染風險、周圍神經病變風險、血液毒性反應發生率低于B組(P<0.05)，兩組的消化道反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

MM是一種由于骨髓中的克隆性漿細胞異常增殖而導致的惡性血液癌癥[8-10]。中國MM的發病率已超過急性白血病。隨著各種新的化療藥物的應用，MM患者的治療效果、預后生存期、生存質量明顯提高。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，主要用于治療多發性骨髓瘤，也是目前MM首選的治療藥物[11-13]。

硼替佐米可通過泛素-蛋白酶體通道抑制特異性蛋白水解過程，從而誘導腫瘤細胞凋亡。同時，硼替佐米能抑制細胞黏附和血管生成基因表達[14]。正常血清中M蛋白應為陰性，如為陽性，檢測到M蛋白，提示單克隆免疫球蛋白增殖病，多見于骨髓瘤、重鏈病、輕鏈病、7S IgG病等[15]。漿細胞是由B淋巴細胞受抗原刺激后，轉化為原漿細胞，原漿細胞經分化、繁殖、經幼漿細胞階段，進化為成熟漿細胞。正常情況下，漿細胞只能在骨髓中見到，而不出現在循環血液中，如果骨髓漿細胞出現異常增多，會導致骨髓漿細胞瘤[16]。本研究發現，治療后兩組患者的血清M蛋白、骨髓漿細胞水平均明顯降低，但兩組比較差異無統計學意義。研究結果表明，每周1次方案治療MM對患者血清M蛋白、骨髓漿細胞水平的改善程度，與每周2次方案效果相當。

本研究顯示，治療2個療程時，B組患者OR高于A組，而治療4個療程時，兩組OR比較差異無統計學意義。硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，減少細胞核因子抑制因子的降解，抑制細胞信號傳導通路中細胞核因子活性，進而抑制腫瘤增殖相關基因表達[17]。研究表明，每周1次用藥起效晚于每周2次用藥，但治療4個療程以后也可起到較好的治療效果。楊福冬等[18]研究認為，每周1次BCD方案治療與傳統給藥方案治療比較，治療效果無顯著差異，不良反應發生率更低，與本研究結果基本一致。

王珣等[19]的研究表示，硼替佐米可大大提高MM患者的生存率，但是存在劑量限制性不良反應，如周圍神經病變、消化道反應以及血液毒性等。本研究發現，A組的感染風險、周圍神經病變風險、血液毒性反應發生率低于B組,兩組的消化道反應發生率比較差異無統計學意義。應用硼替佐米后，單核細胞恢復蛋白酶體26S亞單位的胰蛋白酶活性需要72 h，因此，傳統的給藥時間為每周2次。然而，神經細胞蛋白酶體活性恢復需要時間更長，每周1次用藥在不降低療效的同時，可降低對周圍神經的毒性[20]。患者在用藥期間應加強四肢保暖，并按摩神經末梢，以有效緩解周圍神經毒性；對于消化道不良反應，應遵循清淡飲食，嚴禁奶制品。同時，在治療期間，應加強口腔、肛周衛生狀況，保證充足的睡眠，切忌劇烈運動。

綜上所述，采用硼替佐米治療MM，每周1次的長期療效與每周2次療效相當，可顯著改善血清M蛋白、骨髓漿細胞水平，降低毒副反應及感染風險，但每周2次可能更早起效，適合腫瘤負荷高且預計耐受性好的患者，臨床應根據患者的病情及耐受情況選擇合適的治療方案。