BNP、NT-proBNP研究狀況及進展

李 燕，劉大軍

0 引言

慢性腎臟疾病患者的心血管病發病率遠遠高于普通人群。當心室容量負荷或壓力負荷增加時，首先分泌 pre-proBNP，隨后形成 proBNP，proBNP 在內切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 NT-proBNP。BNP是32個氨基酸殘基組成的多肽，主要由心臟分泌，是利尿鈉肽家族的一員。NT-proBNP是一個直鏈結構，是失去生物活性的76個氨基酸片段。在慢性腎病患者中，BNP、NT-proBNP對心力衰竭的診斷和預后非常重要。此外，BNP、NT-proBNP的作用不局限于心血管風險的輔助診斷和預后評估。本文對BNP、NT-proBNP的研究進展進行綜述。

1 BNP、NT-proBNP的結構與代謝

鈉腦肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是由心室分泌的一種神經激素，人體血漿中的BNP是含有特異性環狀結構的32 肽(圖1)，有1個由二硫鍵連接2個半胱氨酸組成的含17-氨基酸殘基的環狀中心結構[1-2]。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中以心臟含量最高[3]。心臟內BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量較左心房多，而在心室肌內儲存較少。這是因為BNP前體并不儲存在心室中，只有當心室壁張力升高時才刺激BNP基因高表達，合成大量BNP分泌入血。心肌缺血、損傷、壞死以及壓力過重等會刺激BNP的合成與分泌。BNP的清除主要通過2條途徑：①通過C受體介導將BNP內吞入胞內，再由溶酶體酶降解；②由中性肽鏈內切酶對BNP降解，此酶在肺臟及腎臟中濃度較高[4]。NT-proBNP是1個直鏈結構，是失去生物活性的76個氨基酸片段[2]。BNP與NT-proBNP產生的比例是1∶1。NT-proBNP主要由腎小球濾過清除[5]。有研究表明，BNP與估計的腎小球濾過率之間的相關性系數(r)為-0.20，NT-proBNP與eGFR的相關性更強(r=-0.60)，并且受正常的年齡相關腎功能下降的影響[2]，表明NT-proBNP受腎功能影響更明顯。與BNP比較，NT-proBNP的半衰期更長，為60～120 min，而BNP的半衰期約為20 min。因此，與NT-proBNP比較，BNP反映的心血管事件更實時。然而，臨床上多數患者就診時已發作不止20 min，此時NT-proBNP便體現其優勢，且其在血液中的濃度高于BNP，穩定性更強，更易檢測，送樣的時間更加充分[6]。

圖1 BNP、NT-ProBNP的結構

2 BNP、NT-proBNP對心力衰竭及多種疾病的作用及研究進展

心力衰竭是全球最多見死亡原因之一[7]。BNP、NT-proBNP在21世紀初先后引入我國后，作為常用的標志物評估患者心功能，目前是世界范圍內公布的指南中列出的心臟病生物標志物[8]。患者發生心力衰竭時，隨著病情的嚴重程度增加，其心臟容量負荷或壓力負荷也會增加，血中BNP的濃度相應增高，所以BNP水平在心力衰竭患者中會隨著疾病嚴重程度的增加而增加[9]。因此，BNP是診斷心衰較為敏感的指標，并且可以獨立預測左心室舒張末期壓力升高狀況，可以作為一個更好地預示心衰狀況的指標。2004年美國專家共識中也肯定了NT-proBNP的價值，NT-proBNP<300 pg/ml可排除心衰，其陰性預測值為99%[10]。在2016年5月佛羅倫薩舉行的歐洲心臟病學會(ESC)心力衰竭協會(HFA)大會上提出的最新指南提示的慢性心衰的診斷算法中，BNP及NT-proBNP的升高是不可忽視的一步[11]。Garg等[12]研究組收集謝菲爾德心力衰竭(SHEAF)登記處(222349P4)存在疑似心衰的癥狀，對NT-proBNP>400 pg/ml、左心室功能可且超聲心動圖排除標準為任何類型的心衰的患者資料進行分析，得出NT-proBNP>627 pg/ml加之NYHA分級可以識別死亡風險最大的患者。結果表明，NT-proBNP不僅在超聲心動圖未提示心力衰竭時就能早期識別心力衰竭，還能預測預后。對于兒童來說，BNP對心力衰竭的臨床嚴重程度和疾病進展仍有較高的診斷價值[13]。此外，研究表明，BNP及NT-proBNP的死后檢測仍能反映患者生前的心功能狀態[14-15]，為心源性猝死的法醫學鑒定提供了新的思路。另外，Qin等[16-17]研究表明，BNP及NT-proBNP不僅可以診斷心功能不全，還可以判斷患者的預后，BNP及NT-proBNP在藥物治療前的水平越高，患者預后越差。

BNP及NT-proBNP除了可以評估心血管風險，還可作為評估多種疾病的標志物；有學者通過動物模型研究得出，BNP與血清三碘-L-甲狀腺原氨酸(T3)呈負相關關系，得到BNP作為心臟甲狀腺激素功能的新的生物標志物[18]。肝硬化患者常有液體超載，有學者對此做了相關研究，得出BNP還可作為評判肝硬化患者嚴重程度的標志物，也可用來預測及評估終末期肝病[19]。近期有學者通過對245例75歲以上的ICU住院患者進行前瞻性觀察研究，發現NT-proBNP可以作為獨立的死亡預測因子[20]，并認為早期測定NT-proBNP是預測TIA預后的一種簡單而有用的方法。Mukaida等[21]通過對1 050例常溫體外循環(CPB)瓣膜手術患者進行回顧性研究，得出BNP可以預測瓣膜手術后住院死亡率的結論。Khan等[22]對123例進行血管手術的患者采用隨機雙盲對照試驗，結果表明，NT-proBNP升高的患者心肌損傷發生率更高，住院時間更長，BNP可以預測不良結果。

3 BNP、NT-proBNP對慢性腎臟疾病患者心力衰竭的臨床評價

BNP、NT-proBNP代謝均受到腎功能的影響，NT-proBNP主要通過腎小球濾過代謝，因此受到的影響更大。慢性腎臟疾病患者腎功能可能有不同程度的損害，因此，BNP、NT-proBNP在評估慢性腎臟疾病患者心功能情況時可能受到腎功能的影響[23-24]。然而，BNP、NT-proBNP對于慢性腎臟疾病患者心血管風險仍有一定的診斷能力。LIX等[25]研究針對慢性腎臟疾病的非透析患者，通過相關分析確定BNP、COP水平等生化指標對頸動脈超聲心動圖和心血管病病史的影響，認為BNP可作為評估非透析CKD患者動脈粥樣硬化的敏感生物學指標[25]。BNP不僅在CKD非透析患者中可作為評價心血管風險的指標，在慢性腎臟疾病透析患者中對于心血管風險也是有一定預測作用。有學者通過研究接受腹膜透析的終末期腎病(ESRD)患者，得出BNP可強烈預測ESRD患者CVD死亡率的結論[26]。Nalcacioglu等[27]采集了35例透析前、透析中、透析后患兒的數據，采用多頻生物阻抗和NT-proBNP測定容量狀態，超聲心動圖評價左心室結構和功能，結果表明，NT-proBNP可用于評價慢性腎臟病人群的心血管狀態，并且認為在CKD早期開始，定期監測NT-proBNP水平對于發現高危患者的早期心血管事件和盡早采取預防性干預可能是必不可少的。此外，有研究顯示，NT-proBNP可用于CKD患者心力衰竭的診斷[28-29]。以上研究都是單獨對慢性腎臟疾病患者中BNP或NT-proBNP進行研究，結論是兩者可用于慢性腎臟疾病患者心血管風險的評價。有報道，對患有腎小球疾病的慢性腎臟衰竭成人患者，NT-proBNP和BNP水平升高閾值與慢性腎臟衰竭患者CV和全因死亡率增加相關[30]。還有研究通過對2 729例患者同時進行BNP和NT-proBNP檢測，表明BNP和NT-proBNP 在慢性腎臟疾病患者心力衰竭的診斷中有一定的意義[31]。

慢性腎臟疾病終末期要采用腎臟替代治療。近年來，盡管血液透析技術取得了很大進步，心血管疾病仍然是維持性血液透析患者的主要并發癥和首位死亡原因[32]。已進行血液透析的患者是否可以應用BNP、NT-proBNP評價正在研究中。有報道，接受常規透析的終末期腎病患者BNP水平升高，可反映血液透析患者左心室損害[33]。也有研究顯示，BNP可以評估血液透析患者心臟狀態[34-35]。Chen等[36]對306例維持性血液透析患者進行前瞻性研究，結果表明，對于射血分數(EF)>50%的維持性血液透析患者，NT-proBNP的最佳界值為5 666 pg/ml，其敏感性為78.5%，特異性為43.9%。該研究不僅表明NT-proBNP可以評價透析患者心功能，還提出了最佳界值。Sundqvist等[37]對43例4期及5期慢性腎臟疾病且采用腎臟替代治療的患者進行5年隨訪，結果表明，在腎臟替代治療的各個時間點，BNP和NT-proBNP對預測CKD患者4期和5期的腎臟替代治療的預后均有一定價值，此外，NT-proBNP在預測心血管事件方面也有價值。上述研究表明，對已經進行腎臟替代治療的患者，BNP、NT-proBNP仍然是有意義的。

4 結論與展望

BNP、NT-proBNP可作為包括老人、兒童甚至法醫學上的患者診斷心力衰竭的標志物，而且對于慢性腎臟疾病患者，無論其是否行腎臟替代治療，BNP、NT-proBNP對其心力衰竭的診斷和預后都有非常重要的意義。目前，需要進一步研究及探討不同腎功能狀況下BNP、NT-proBNP對心臟功能評價的意義，特別是在排除干擾后，兩者在精準評價慢性腎臟疾病患者心功能上的作用。