心力衰竭治療藥物新進展

劉 瑩，高 宇

0 引言

心力衰竭(Heart failure，HF)是各種心臟疾病導致心功能受損，心排血量不能滿足機體組織代謝所需，表現出相關臨床癥狀的一組綜合征[1]。流行病學調查資料顯示，我國心衰的患病率高達2%～3%，盡管采用了以往指南推薦的傳統治療方案，許多患者仍然面臨著反復住院或死亡的巨大風險，死亡率居高不下[2]。近年來治療心衰的不同機制的新藥相繼出現，本文將對血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)-沙庫巴曲纈沙坦(Sacubitril/valsartan，LCZ696)、鳥苷酸環化酶(sGC)激活劑-維利西呱(Vericiguat)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(Sodium-glucose cotransporter protein,SGLT2)抑制劑-達格列凈(Dapagliflozin)的作用機制、臨床療效及適用人群進行綜述。

1 ARNI-沙庫巴曲纈沙坦

1.1 作用機制 沙庫巴曲纈沙坦是首個ARNI的代表藥物，是治療心衰的一種創新型藥物。該藥由沙庫巴曲和纈沙坦以等摩爾比例結合而成的雙靶點鹽復合物[3]，口服后可迅速吸收，分解為沙庫巴曲和纈沙坦。沙庫巴曲是一種前體藥物，進入體內后代謝成活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，可抑制腎素和醛固酮的釋放，降低心臟前后負荷，舒張血管、降低血壓，抑制心肌肥厚及心室重構[4]。若是單獨應用，增強利鈉肽系統(Natriuretic peptide system，NPS)的同時也會導致血管緊張素Ⅱ增多，減弱利鈉肽的作用[5]，而血管緊張素受體拮抗劑(ARB)作為血管緊張素1型受體阻斷劑，抑制RAAS，可抵消腦啡肽酶抑制劑引起的血管緊張素Ⅱ升高，同時抑制交感神經活性、抑制心肌纖維化、逆轉心肌重塑，從而發揮治療心衰的作用[6]。

1.2 臨床療效 2015年7月經美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準，ARNI代表藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉(商品名為諾欣妥)成功上市，該藥作為全球首個治療心衰的新型藥物應用于臨床。多項研究結果均證實LCZ696療效顯著。PIONEER-HF研究表明，與傳統藥物依那普利治療相比，LCZ696組氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natiuretic peptide，NT-proBNP)濃度降低更顯著[7]；TRANSITION 研究證實，急性失代償性射血分數降低的心力衰竭住院治療患者血流動力學穩定后早期啟用LCZ69，可有效改善生物學指標，其獲益優于傳統治療[8]；PARADIGM-HF研究將LCZ696與依那普利在射血分數降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的作用進行對比，結果表明，LCZ696在降低心血管疾病死亡或心衰住院風險，以及減輕患者心衰癥狀、提升生存質量方面更具優勢[9]。安全性方面，不良反應主要包括癥狀性低血壓、咳嗽、腎功能損害、高鉀血癥、血管性水腫[10]。因此，2018中國心力衰竭診斷和治療指南也對ARNI進行(IB類)推薦[11]。2020年8月28日，ESC2020公布的相關研究結果表明，LCZ696在真實世界中有效且安全，與傳統治療相比，ARNI獲益更大，臨床癥狀改善更多，且適用于全年齡段，越早啟用，越早獲益[12]。歐洲心臟病學會年會(ESC 2020)新公布的PARALLAX研究表明，ARNI在保心護腎的同時還能有效降壓[13-14]。該藥不僅在治療心衰方面展現出獨特的優勢，在其他方面也有廣闊的應用前景，例如，具有治療肺動脈高壓的潛力、可延緩慢性腎臟病的進展以及治療高血壓等[15-16]。

2 sGC激活劑-維利西呱

2.1 作用機制 NO-sGC-cGMP通路參與調節心肌細胞重要的生理作用機制。第二信使分子環磷酸鳥苷cGMP的生成是由NO激活sGC、利鈉肽(NPs)激活顆粒性GC(pGC)2條途徑實現的。cGMP作為第二信使能激活cGMP依賴性蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶(PDEs)和環核苷酸門控離子通道。cGMP增加和PKG激活導致細胞內游離鈣減少，導致血管平滑肌細胞松弛，這是心血管系統的一個主要生理效應。心衰時，氧化應激和炎癥導致內皮功能紊亂，內皮功能障礙在不同程度上破壞了NO-sGC-cGMP通路，降低了NO的生物利用度，并使cGMP的生成減少，導致血管緊張素失調、血管和心室硬化、纖維化和肥大，從而導致心臟正常功能受損[17]。因此，NO-sGC-cGMP途徑被視為心力衰竭新的治療靶點。維利西呱是一種新型的口服可溶性sGC激活劑，不僅通過一個與NO無關的結合位點直接刺激可溶性sGC，以此增強cGMP途徑，還能穩定NO與結合位點的結合，增加可溶性sGC對內源性NO的敏感性,減少心室后負荷、防止左心室肥厚和纖維化，延緩甚至逆轉心室重塑[18]。維利西呱是一種低可溶性、高滲透性、弱堿性的生物制藥分類系統II類藥物，對主要細胞色素P450(CYP)異構體沒有抑制作用，其具有線性藥代動力學特征，是一種低清除率藥物，與血漿蛋白結合率約為98%，有著更高的生物利用度和較低的可變性[19]。

2.2 臨床療效 VICTORIA研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗，旨在評估標準治療背景下，維利西呱對射血分數降低和近期失代償性心力衰竭的慢性心衰患者的療效和安全性，該研究納入了5 050例左室射血分數<45%的NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的高危慢性心衰患者，所有患者均接受標準治療，近期因心衰惡化住院或需要靜脈輸注利尿劑，BNP或NT-proBNP升高。所有患者隨機分為接受維利西呱組(起始劑量均為2.5 mg，隨后增加至5 mg和10 mg，目標劑量為10 mg)或安慰劑治療組，另外，還有基于指南的藥物治療。研究的主要終點為心血管疾病死亡或首發心衰住院復合事件，次要終點包括首發和復發心衰住院、全因死亡復合事件或首發心衰住院、全因死亡。安全性方面，不良反應主要包括癥狀性低血壓和暈厥。結果顯示，在聯合心衰標準治療時，與安慰劑相比，維利西呱可降低慢性HFrEF惡化患者的心衰住院或心血管死亡的復合終點風險，且患者年齡小于75歲可能獲得更多益處。安全性方面，雖然維利西呱比安慰劑更容易發生癥狀性低血壓和暈厥，但兩組的嚴重不良事件發生率相當，與腎功能或電解質平衡有關的不良事件亦是如此，接受維利西呱治療的患者的血紅蛋白水平略低于安慰劑組[20-21]。結果表明，維利西呱有可能成為目前近期病情惡化的慢性心衰的最佳治療藥物，是一種新療法。

3 SGLT2抑制劑-達格列凈

3.1 作用機制 SGLTs是一類葡萄糖轉運蛋白家族，廣泛表達于多個器官(心臟、肝臟、小腸、肺、腎)，而SGLT2主要表達于腎近端小管。正常生理狀態時，葡萄糖在腎小球被過濾到尿液中，并在近端小管被SGLT2 (90%)和SGLT1(其余10%)重新吸收。在高血糖狀態下，SGLT2的表達增加，導致糖尿病患者的尿糖排泄閾值增加。SGLT2抑制劑是一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥物，抑制葡萄糖和鈉在近端腎小管的重吸收，促進尿糖排泄，從而發揮降低血糖的作用[22]。目前，FDA批準用于2型糖尿病患者治療的主要代表藥物有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈。2012 年 11 月達格列凈被歐洲藥品管理局首批上市，是全球第一個獲批上市用于治療 T2DM的SGLT-2抑制劑。2017年3月，中國國家食品藥品監督管理總局正式批準達格列凈成為中國第一個上市的SGLT-2抑制劑。達格列凈不僅能通過抑制表達于腎臟的SGLT2，使腎臟對葡萄糖的重吸收減少，有效改善血糖控制外，在其他方面還能發揮積極作用。例如：降低心血管風險事件發生，包括減輕體重、降低血壓和糖化血紅蛋白；與其他抗糖尿病藥物相比，SGLT2抑制劑對整體腎臟保護作用最顯著，對降低血清尿酸水平、蛋白尿、eGFR和延緩終末期腎病也具有積極的作用[23]。既保心又護腎，具有多效性，對治療糖尿病并預防其并發癥有重要價值。該藥用于T2DM成人患者的所有階段，可作為單藥治療或與任何其他降糖藥聯合使用來改善血糖控制，每日晨服一次，使用方便，依從性好。

3.2 臨床療效 糖尿病合并心衰會使心衰住院、全因死亡和心血管死亡風險增加。近年來，多項大型研究已表明，SGLT-2抑制劑具有改善血糖、降低心血管疾病風險、降低心衰住院率及改善心衰預后的效果。歐洲心臟病學學會與歐洲糖尿病研究協會聯合制定的糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南對T2DM合并心血管疾病或高危/極高危心血管風險患者，推薦應用達格列凈、恩格列凈或卡格列凈以降低心血管事件風險(Ⅰ類證據、A 級推薦)[24]。SGLT2抑制劑的適應證從糖尿病拓寬到心衰治療，改善血糖控制的同時降低心血管事件風險和腎臟事件風險[25]，AHA2020上發布的相關試驗結果進一步證實了SGLT2抑制劑可降低心衰失代償發作或慢性腎臟病的T2DM患者因心衰而住院的風險。在美國，達格列凈于2020年獲批用于HFrEF伴或不伴T2DM的心衰(NYHA II～IV級)成人患者的心血管死亡和因心衰住院風險。2021年1月6日獲得治療伴或不伴T2DM慢性腎臟病成人患者優先審批資格，SGLT2抑制劑在預防和管理一些慢性疾病方面取得重大突破，很可能成為首個獲批的SGLT2抑制劑。在安全性方面，SGLT2抑制劑會使生殖道真菌感染、尿路感染、正常血糖性DKA、下肢截肢、骨折、急性腎損傷和福尼爾壞疽風險增加[26]，因此使用時應遵循個體化原則，謹慎用藥，避免給患者增加不必要的痛苦。

4 結論與展望

3種創新型藥物因分別針對不同機制發揮治療心力衰竭的作用，臨床醫生應結合患者實際病情個體化選擇治療藥物，力爭獲益最大化。