Alagille綜合征患兒臨床治療管理*

郭 麗，宋元宗

Alagille綜合征(Alagille syndrome，ALGS)是一種以膽汁淤積、先天性心臟病、腎臟受累，以及眼球、面容和骨骼畸形等為主要臨床特征的常染色體顯性遺傳病，其致病基因主要是JAG1，其次為NOTCH2[1]。近年來，隨著高通量測序等遺傳學技術在兒科臨床的推廣普及，越來越多的ALGS患兒得到確診，對其臨床特征的認識越來越深入，診斷標準也已有專文論述[1]。但是，ALGS作為一種罕見病，其治療經驗還相對有限，迫切需要臨床積累和系統總結。本文就ALGS治療進展做一介紹，以期為本病患兒臨床管理提供參考。

1 膽汁淤積癥的治療

膽汁淤積癥是ALGS患兒最主要的臨床表現，也是最常見的就診原因。長期嚴重的膽汁淤積癥可造成營養不良，出現生長發育落后、嚴重瘙癢和黃色瘤等并發癥，甚至可能發展至肝衰竭，因此需要積極治療。

1.1 內科治療 支持療法是ALGS治療方案的基礎。尤其對于營養不良的ALGS患兒，推薦高熱卡、脂肪含量中等(中鏈甘油三酯為主)的膳食，同時應考慮鋅、鈣和胰酶的添加，喂養不足時采用鼻胃管或胃造瘺喂養[2]。與其他膽汁淤積癥患兒相似，大多數ALGS患兒存在不同程度的脂溶性維生素缺乏。在補充脂溶性維生素時，需要采取個體化的方案，每3～6個月監測一次血清指標，特別在出生后的第一年(表1)。

熊去氧膽酸、苯巴比妥、利福平、消膽胺、抗組胺藥等單用或者聯合用藥對部分患者瘙癢有效(表2)[2-4]。熊去氧膽酸可以促進膽汁的排泄，可改善ALGS患兒的瘙癢、黃瘤和膽汁淤積生化指標[5]。苯巴比妥是肝微粒體藥物氧化酶的快速誘導劑，可能會降低致瘙癢物質的濃度[6]，但由于具有鎮靜催眠等副作用，臨床較少使用。利福平與核受體PXR相互作用誘導膽汁酸羥基化，而羥基化膽汁酸較少引起瘙癢[7]。消膽胺在小腸腔內吸附膽汁酸，增加糞便中膽汁酸的排出，減少膽汁酸腸肝循環，可顯著降低ALGS患兒血清總膽汁酸和LDL-膽固醇水平[4]，但其口感差且干擾食物、藥物和脂溶性維生素的吸收，其臨床使用也因此受限[8]?？菇M胺藥苯海拉明和羥嗪具有輕度鎮靜作用，對于瘙癢影響睡眠的患兒有所幫助，但作用短暫，不能作為單一療法治療瘙癢癥[8]。此外，阿片類拮抗劑環丙甲羥二羥嗎啡酮[9]和5-羥色胺再攝取拮抗劑舍曲林[10]也被證實可以減輕膽汁淤積癥的皮膚瘙癢。值得注意的是，對于ALGS患兒的皮膚瘙癢，部分患者內科療效差，個別嚴重病例甚至需要膽汁分流或者肝移植治療。

表1 ALGS患兒脂溶性維生素的補充[2，3]

表2 用于ALGS患兒瘙癢內科治療的藥物[2,11]

ALGS患兒黃色瘤是長期高膽固醇血癥的結果，可隨著膽汁淤積的改善而消失[12]。黃色瘤的治療多以降血清膽固醇為主，他汀類藥物可用于治療高膽固醇血癥引起的黃色瘤，如阿托伐他汀(立普妥)和羅蘇伐他汀[13,14]，但一般推薦用于8～14歲的兒童，在6歲以下兒童的使用經驗尚不足[15]。黃色瘤一般不需要手術治療，除非發生在內眥的黃瘤影響到視覺時才需要切除。

1.2 膽汁分流 手術治療可以阻止ALGS患兒膽汁淤積進展，目前被認為是治療難治性瘙癢和黃瘤的可行選擇[16]。其中部分體外膽汁分流術(partial external biliary diversions，PEBD)可有效降低ALGS患兒血清膽汁酸水平，減輕瘙癢和黃瘤的嚴重程度[17]。其他手術方式還有回腸曠置術和部分體內膽汁分流術(partial internal biliary diversion， PIBD)，均可減少膽汁成分重新吸收，從而減少瘙癢和黃色瘤的發生[18]。

1.3 肝移植 有隊列研究顯示，20%～50% ALGS患兒可能進展為終末肝病而需要肝移植，肝移植的中位年齡為2歲[19-22]。肝移植后1 a和5 a生存率均小于對應年齡的膽道閉鎖患兒，分別為82.9%和78.4%，而肝移植后6個月這種差異最明顯。肝移植后的死亡大多發生在移植后的30天內，據推測可能與本病患兒移植前有多系統受累有關[23]。此外，ALGS患兒移植后腎臟、血管等的并發癥較多[23]。國內亦有單位開展對ALGS患兒行肝移植，但病例數量有限，在肝移植術前評估、圍手術期管理和預后等方面需要更多的經驗積累[24]。

2 其他系統的管理

2.1 先天性心臟病 ALGS患兒的心臟病表現從心臟雜音到嚴重心臟畸形，如法洛氏四聯征[25]，而肺動脈狹窄是ALGS特征性的表現。心臟病是影響ALGS患兒生存率的重要因素，高居本病早期死亡原因的首位。ALGS患兒可接受規范的心臟手術治療，微創介入技術已經成功用于ALGS患者，如瓣膜成形術、球囊擴張術和支架植入術[12,26]。單純肺動脈狹窄患兒需要定期門診隨訪復查超聲。對于多普勒瞬時峰值梯度小于30 mmHg者，建議每5年復查一次，而多普勒瞬時峰值梯度小于30 mmHg者，每2～5年復查一次[27]。有右室流出道梗阻且多普勒瞬時峰值梯度大于60 mmHg者需要手術治療，可首選球囊肺動脈瓣成形術，手術風險較低并具有良好的長期效果[28]。輕度肺動脈狹窄患者無需運動限制，但重度狹窄患者應避免進行競技和靜態運動[28]。此外，心-肺移植聯合肝移植也已經在1例存在法洛四聯征合并肺動脈閉鎖和多條主動脈肺動脈側枝循環的ALGS患兒中成功開展[29]。

2.2 腎臟病變 腎發育不良是ALGS患兒最常見的腎臟病表現[23,30]，目前業界趨向于保守治療并按時隨訪[31]，僅當患兒有腎臟病變的癥狀時才考慮腎臟切除[31]。尤其腎發育不良僅限于一側且無癥狀者，通常僅需定期超聲檢查了解腎臟情況[32]。Neild et al[33]研究了血管緊張素轉換酶抑制劑對腎發育不良伴或不伴反流的慢性腎衰竭患者的療效，發現腎小球濾過速率為40～50 mL/min時，血管緊張素轉化酶抑制劑治療可以成功改善腎功能。ALGS另一個常見的腎臟病表現是腎小管酸中毒，管理原則是確保攝入足夠的液體和電解質，并確保適當的營養，酸中毒用堿性補充劑糾正，高鉀腎小管酸中毒患者應避免補鉀[34]。腎小管性酸中毒也可能導致生長落后，因此在成長緩慢的ALGS兒童中早期發現并積極治療這種并發癥非常重要[23]。

2.3 眼病 ALGS可有多種眼部異常，如虹膜發育不全、視盤異常、視網膜血管異常和色素性視網膜病變，其中角膜后胚胎環見于56%～95%的本病患者[35]。以上畸形對視力沒有顯著影響，因此不需特殊處理，只需常規的眼科檢查以篩查疾病進展。ALGS的另一種眼科特征是視盤玻璃疣(optic disc drusen)[36]，其最常見的并發癥是視野缺損，而脈絡膜新生血管膜、非動脈性前部缺血性視神經病和視網膜血管阻塞等較少見[37]。在大多數情況下，視盤玻璃疣可以僅需定期視野檢查，但當出現進行性視野缺損時可以考慮降壓治療，一般采用α激動劑和β受體阻滯劑，但在小兒患者中需謹慎使用[37]。

2.4 骨骼畸形 骨骼發育異常是ALGS患者的常見表現。大多數ALGS患兒具有特征性的面容和蝴蝶椎骨，一般無需特殊處理，但骨質減少和骨折風險隨著本病患兒年齡增長而逐漸增加[19]。這可能與膽汁淤積引起維生素D缺乏和鈣穩態的改變，從而導致骨礦物質含量和密度降低及骨質疏松有關，因此合理的營養干預以及補充鈣和維生素D可以降低這種風險[38]。

總之，ALGS患兒膽汁淤積及其并發癥往往突出、遷延，甚至危重，因此是本病內外科治療的重點，而心臟、腎臟、眼球和骨骼等其他系統的管理也需要兼顧。同時，作為一種多系統受累的遺傳性疾病，ALGS患者的管理不但是綜合性的，而且是長期的和個體化的。這些特點需要引起足夠的重視，相應管理經驗也需要在今后臨床實踐中不斷積累和總結。