替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效和血清成纖維細胞生長因子-23水平變化*

賀宇峰，鐘曉妮，黃建溶，賴思奇

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的一種傳染性強、流行面廣的全球性傳染病，嚴重威脅患者的身體健康和生活質量[1, 2]。目前，臨床治療CHB以抗病毒藥物的應用為主，主要包括核苷(酸)類似物和α-干擾素等[3]。研究[4]發現，替諾福韋酯和恩替卡韋作為核苷(酸)類似物，均具有高耐藥基因屏障和高效的抗病毒活性，已成為目前常用的一線抗病毒藥物[5]。本研究應用替諾福韋酯和恩替卡韋治療CHB患者，觀察了療效及血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)和胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)水平的變化，旨在為臨床治療CHB患者提供科學有效的依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年1月我院診治的CHB患者150例，男85例，女65例；年齡為32～65歲，平均年齡為(38.7±3.2)歲；病程1～3年，平均為(2.3±0.3)年；體質指數(body mass index，BMI)為19.0～24.0 kg/m2，平均為(22.5±0.6)kg/m2。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]的診斷標準。排除標準：肝癌、肝硬化、肝衰竭、自身免疫性肝病、合并丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒感染、非酒精性/酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、近期有進行放化療或有使用免疫抑制劑治療、患有嚴重的心腦血管疾病、凝血功能異常、對本研究藥物具有過敏、精神障礙和依從性差者。采用隨機數字表法將所選患者分為兩組，每組75例，兩組性別、年齡、病程、BMI和病情等一般資料比較比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺狙芯拷浳以横t學倫理委員會審核并批準。

1.2 治療方法 給予恩替卡韋(北京貝麗萊斯生物化學有限公司，國藥準字H20133149)0.5 mg口服，1次/d或富馬酸替諾福韋二吡呋酯片【葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字H20153090】300 mg口服，1次/d。兩組均連續治療觀察48 w。

1.3 血清指標檢測 采用ELISA法測定血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平(上海普迪生物技術有限公司)；使用ABI7300熒光定量PCR分析儀(上海普迪生物技術有限公司)檢測血清HBV DNA水平。

1.4 療效判定標準 參照《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》評估兩組抗病毒療效。

2 結果

2.1 兩組抗病毒療效比較 在治療觀察結束時，替諾福韋治療組血清HBV DNA轉陰率顯著高于恩替卡韋治療組，差異具有統計學意義(P<0.05)，而兩組HBeAg轉陰率和ALT復常率比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組抗病毒療效[n(%)]比較

2.2 兩組血清HBV DNA及ALT和AST水平比較 在治療觀察結束時，兩組血清HBV DNA及ALT和AST水平無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組血清HBV DNA及ALT和AST水平比較

2.3 兩組血清細胞因子水平比較 在治療觀察結束時，替諾福韋治療組血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平均顯著高于恩替卡韋治療組，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清細胞因子水平比較

3 討論

CHB是由HBV感染引起，HBV是嗜肝性雙鏈線狀DNA病毒。人體感染HBV后，肝臟組織會遭到損害，發生肝臟炎性病變，進而出現肝細胞腫脹變性、壞死。HBV持續感染并復制可導致肝內壞死區膠原過度沉積，進一步發展成為肝纖維化，最終可能進展為肝硬化和肝癌，加重病情[7]。據流行病學調查[8-10]結果顯示，全球約有2.4億CHB患者，而我國肝炎患者中約有80%為病毒性肝炎，其中CHB占病毒性肝炎的58%左右，且有15%～40%CHB患者的病情可進一步發展，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。因此，選擇一種積極有效的抗病毒藥物治療CHB患者，有著非常重要的臨床意義[11]。研究[12]發現，恩替卡韋磷酸化產生的三磷酸鹽在HBV復制的起始和逆轉錄過程中發揮著重要的作用，恩替卡韋能夠有效地抑制HBV復制，達到抗病毒的目的。替諾福韋酯口服經吸收后，可經磷酸化作用產生替諾福韋二磷酸鹽，替諾福韋二磷酸鹽可競爭性地與5′-脫氧腺苷三磷酸結合，從而可有效阻止DNA鏈的延長，最終發揮抗病毒作用[13]。兩者均具有抗病毒效應，本研究通過對比替諾福韋酯和與恩替卡韋治療CHB患者的療效，進一步探討了兩藥的治療效果。

HBV DNA和HBeAg均為HBV復制的標志，可直接反映HBV復制和增殖情況，而ALT復?？煞从郴颊吒喂δ艿幕謴颓闆r[14, 15]。臨床研究[16, 17]發現，CHB患者血清HBV DNA水平異常升高。本研究結果顯示，在治療觀察結束時，替諾福韋治療組血清HBV DNA水平與恩替卡韋治療組無顯著差異，兩組血清HBeAg轉陰率和ALT復常率比較差異也無統計學意義，提示恩替卡韋和替諾福韋酯治療CHB患者能夠明顯降低血清HBV DNA水平，提高HBV DNA轉陰率，從而能夠明顯提高抗病毒療效，促進肝功能的恢復。一般認為，替諾福韋酯作為一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，可直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合，有效抑制病毒聚合酶，通過插入DNA終止鏈，有效阻止DNA鏈延長，從而可達到抗病毒的治療目的，明顯降低了血清HBV DNA水平，提高HBV DNA轉陰率。研究發現，給予慢性乙型肝炎患者替諾福韋酯治療，可明顯提高血清HBV DNA轉陰率，提高抗病毒療效[18]，與本研究結果相符。

國內外多項研究[19-21]發現，β2-MG和Cys-C是監測CHB患者早期腎功能損傷的敏感指標，其中β2-MG是一種小分子蛋白，其主要經過腎臟代謝，可作為反映腎小球濾過功能及重吸收能力的敏感標志物。血清β2-MG水平升高可損傷腎小球濾過功能，導致病情進一步發展。Cys-C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要存在于組織和體液中。當腎小球濾過功能受損時，血清Cys-C水平升高，可進一步加重病情，形成惡性循環。因此，Cys-C可作為反映腎小球濾過率的內源性血清標志物。FGF-23作為一種調磷因子，通過檢測CHB患者血清FGF-23水平，可進一步評估患者體內磷平衡狀況[22]。本研究結果顯示，在治療觀察結束時，替諾福韋治療組患者血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平均顯著高于恩替卡韋治療組，且差異具有統計學意義，提示應用替諾福韋酯治療CHB患者，能夠明顯升高血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平。分析原因，我們認為替諾福韋酯可損傷腎小管線粒體，影響氧化磷酸化過程，導致近曲小管重吸和分泌功能下降，使與腎小球濾過率有關的β2-MG和Cys-C水平升高[23]。另外，替諾福韋酯可在近曲小管內聚集，抑制腎小管上皮細胞線粒體DNA合成，導致線粒體功能障礙[24, 25]，從而升高血清FGF-23水平。因此，監測CHB患者血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平的變化將有助于預防或減少低磷性骨病和腎功能不全的發生，有效指導替諾福韋酯治療方案的調整。有藥物安全性研究發現，在治療期間，替諾福韋治療組不良反應發生率顯著高于恩替卡韋治療組，提示替諾福韋治療CHB患者需要檢測腎功能。因替諾福韋酯具有高耐藥屏障，患者不易產生耐藥性，長期使用對患者可能會造成什么副作用，還需要長期隨訪觀察。

綜上所述，恩替卡韋和替諾福韋酯治療CHB患者均獲得短期效果，能明顯提高血清HBV DNA轉陰率，提高抗病毒療效，同時促進肝功能的恢復。但監測血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平發現，替諾福韋治療患者血清這些指標可能發生了某種變化，值得進一步觀察。監測這些因子的變化可評估患者腎功能和磷平衡狀況，值得臨床醫生認真積累資料，分析其對遠期療效的影響。但本研究仍存在一些不足之處，如本研究為單中心觀察，可能影響數據結果的可靠性。因此，將來需要進行多中心大樣本和長期的隨訪觀察，以期發現血清指標的變化對長期療效的影響。