非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟受控衰減參數的變化*

楊振輝，古寶歡，戴小靈

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是組織病理學變化類似于酒精性肝炎但無過量飲酒史的臨床綜合征，為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重要階段，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征，其病因尚未完全明確，可能與高脂血癥、胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等因素密切相關[1]。據報道，NASH屬隱源性肝硬化的重要病因，預后差，約30%～40%NASH患者合并進展性肝纖維化，10%～15%發展至肝硬化，3%最終會進展為肝衰竭[2]。目前，肝穿刺病理學活檢仍是診斷NASH的金標準，但由于其屬創傷性操作，存在術后出血、感染、損傷等并發癥，患者耐受性差，再加上肝組織穿刺取樣存在一定的局限性，其臨床應用受限[3]。近年來，無創影像學檢查已成為了診斷NASH的重要手段。瞬時彈性記錄儀(FibroScan)作為一種新型肝纖維化無創檢測系統，經肝臟瞬時彈性圖測定可有效反映肝臟硬度，間接判斷肝纖維化和肝硬化程度[4]。近年來，利用超聲在脂肪組織中傳播出現顯著衰減的特征，并基于FibroScan捕獲的回波超聲傳輸特性重新設計了一個新型參數來評估肝臟脂肪變程度，即為受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)，已被證實其在評估肝臟脂肪變方面具有重要的作用[5，6]。本研究使用FibroScan檢測了142例NASH患者和130例健康體檢者肝臟CAP值，以探討其無創診斷NASH的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2020年1月我院診治的NASH患者142例，男99例，女43例；年齡18～70歲，平均年齡為(42.7±10.6)歲。NASH診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[7]，無飲酒史或飲酒折合酒精量女性每周低于70 g，男性每周低于140 g。伴代謝綜合征或不明原因的血清谷丙轉氨酶升高(持續4周以上)，肝臟影像學表現為彌漫性脂肪肝，肝臟組織學表現為脂肪性肝炎。排除藥物性肝損傷、病毒性肝炎、肝豆狀核變性、全胃腸外營養等所致脂肪肝、心、肺等重要臟器功能不全、伴其他終末期疾病或惡性腫瘤、存在精神病史或語言障礙史、肝移植、失代償期肝硬化、存在心臟起搏器植入狀態或右上腹有未愈合的傷口而影響FibroScan檢查、妊娠或哺乳期婦女。另選擇同期入院的健康體檢者130例作為對照組，男性85例，女性45例；平均年齡為(42.6±10.8)歲。受試者簽署知情同意書，本研究通過我院醫學倫理委員會審核。

1.2 FibroScan檢測 使用法國Echosens公司生產的FibroScan 502型檢測儀和M型探頭，頻率固定為3.5 MHz，理論探測深度位于皮下2.5～6.5 cm，共3 cm3的肝組織。取仰臥位，右手抱頭，最大限度擴展肋間隙。以右側腋前線至腋中線第7～9肋間隙為檢測區域，確保探頭垂直于肋間隙皮膚表面，待壓力指示器顯示為綠色、顯示屏上A波形呈線形，與M波形強度一致且分布均勻時，開始行FibroScan檢測。成功檢測>10次，取有效測量的中位數為CAP值，以dB/m為單位。所有測量的四分位間距與中位數的比值低于30%且成功率為60%及以上時，則判斷為有效測量。

1.3 肝活檢 在B超引導下行肝活檢，取肝組織置于中性福爾馬林液中固定，分別行HE、Masson三色染色和網狀纖維組織化學染色，常規進行非酒精性脂肪性肝病活動度積分(nonalcoholic fatty liver disease activity score，NAS)判斷。NAS積分判斷標準[7]：(1)肝細胞脂肪變：<5%賦于0分，處于5%～33%之間賦于1分，處于34%～66%之間賦于2分，>66%賦于3分；(2)小葉內炎癥(20倍鏡下計數壞死灶)：無壞死灶賦于0分，<2個賦于1分，2～4個賦于2分，>4個賦于3分；(3)肝細胞氣球樣變：無肝細胞氣球樣變賦于0分，少見賦于1分，多見賦于2分。NAS積分總分為0～8分，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。

1.4 血壓和血生化指標檢測 使用美國Spacelabs Medical公司90207型全自動無創性便攜式動態血壓監測儀監測血壓；使用美國Beckman Coulter 公司AU5821型全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海伊華醫學科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組CAP值比較 NASH組CAP值為(291.1±94.5)dB/m，顯著高于健康人的(216.2±43.1)dB/m，差異有統計學意義(t=8.282,P<0.001)。

2.2 不同病變程度NASH患者CAP值比較 隨著NAS積分增高，其CAP值也隨之升高(P<0.001，表1)。

表1 不同病變程度NASH患者CAP值比較

2.3 CAP值診斷NASH的效能分析 經ROC曲線分析，結果顯示CAP值對NASH有一定的診斷價值，其曲線下面積(AUC)為0.865(標準誤0.025，P<0.001，95%CI=0.815～0.915)，診斷NASH的截斷點為293.7 dB/m，其敏感度為0.831，特異度為0.885(圖1)。

圖1 CAP值診斷NASH的ROC曲線

3 討論

NASH屬非酒精性脂肪性肝病的一種嚴重類型。若處理不及時，可進展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌，已成為肝細胞癌相關肝移植的重要病因[8]。肝活組織檢查至今仍是診斷NASH的金標準，但其屬創傷性檢查，存在一定風險和并發癥，臨床難以廣泛應用。雖然超聲監測操作方便，能診斷出30%以上的肝脂肪變，但其對操作者和儀器具有較強的依賴性。雖然CT可根據測量肝臟和脾臟衰減值的差異來判斷肝內脂肪含量，但存在射線暴露，敏感性差，且花費較大[9]。近年來，FibroScan瞬時彈性成像儀作為一種新興無創檢測儀器，在肝纖維化、肝硬化等各種慢性肝病中均表現出了良好的評估價值[10]。該設備主要由超聲檢測探頭及信號處理器組成，將超聲波換能器置入探頭內，發出的低頻率振動經肝組織后會產生一定的彈性剪切波，而不同界面的脈沖回波通過探頭內超聲裝置接收后再通過換能處理，從而獲取其波速，最終測得彈性數值，即為肝臟硬度值，該值可反映肝臟組織硬度。有報道認為，FibroScan作為判斷肝纖維化程度的一項影像學技術，可使84%～95%患者免于肝活組織檢查[11]。另有報道發現，FibroScan對中重度(>S2)肝纖維化患者的診斷準確性明顯優于輕度(

本研究結果顯示，NASH組CAP值明顯高于健康人，而肝組織NAS積分4分者CAP值明顯低于NAS積分5分、6分和7分者，提示NASH患者肝組織NAS評分越高，其CAP值也越高。隨著肝組織脂肪病變和炎癥程度的加重，CAP值逐漸增高，符合NASH病理學改變特征，與有關報道[14]結論相似。通過對65例非酒精性脂肪性肝病患者(其中30例為NASH)進行系統研究，結果顯示，NASH組CAP值明顯高于非NASH組，證實CAP值在NASH診斷中具有重要的價值[15]。通過分析FibroScan檢測CAP在慢性肝病患者中診斷脂肪肝的價值，發現CAP在慢性肝病患者合并脂肪肝的診斷方面具有很好的應用價值，能較好地區分除S2/S3之外的任何脂肪肝分級，但易受體質指數的影響，而未發現與病因、肝纖維化、肝臟硬度值等因素相關[16]。利用FibroScan檢測CAP能準確無創定量評價NASH及其肝脂肪變程度，具有較高的特異性和敏感度[17]。由于CAP主要是利用超聲在脂肪組織中傳播出現顯著衰減的特征而設計，FibroScan將頻率控制為3.5 MHz，相對于肝組織(140～245 dB/m)和軟組織(105～280 dB/m)，脂肪組織衰減系數達175～630 dB/m，即CAP與肝脂肪變程度呈正相關，脂肪在肝臟的沉積程度愈重，肝臟壓力越大，超聲衰減越嚴重，NASH發生風險也越高。CAP能準確判斷NASH患者小葉內炎癥、肝細胞氣球樣變和肝細胞脂肪變程度，可用于無創定量評價NASH患者肝臟病損程度。本研究應用瞬時彈性成像檢測CAP值診斷NASH患者肝脂肪變和炎癥程度，獲得了與既往報道[18]相似的結果。FibroScan檢測的CAP值與肝組織病理學脂肪變嚴重程度呈正相關，進一步證實了FibroScan檢測的CAP值在判斷肝臟脂肪變和炎癥程度方面具有重要的臨床應用價值。

本研究結果顯示，應用CAP值對NASH有一定的診斷價值，其診斷NASH的敏感度為0.831，特異度為0.885，均高于有關報道[19]，可能與樣本量、體質指數和病情等因素有關。使用FibroScan測量CAP值較少受操作者主觀的影響，既往對CAP值的穩定性評價也提示其重復性良好。有報道顯示，在某種程度上CAP值可衡量肝臟組織炎癥嚴重程度和肝纖維化程度，因發生組織炎癥水腫和纖維化時，超聲波的組織透聲能力會發生改變，促使CAP值下降。因此，CAP可能成為潛在的判斷肝臟炎癥和纖維化程度的重要指標，但目前這一結論尚需更多的臨床研究來驗證。本研究未探討CAP值受NASH患者肝臟纖維化程度的影響，有待今后深入調查[20]。我們認為，CAP是評估肝細胞脂肪變性的理想方法，不受病因、纖維化程度等因素的影響，且不依賴于操作者的臨床經驗或不受操作者操作熟練程度的影響，其客觀性較強，在NASH診斷中具有重要的臨床價值。

綜上所述，使用FibroScan檢測CAP值在NASH評估方面具有重要的應用價值，臨床上可開展廣泛的驗證。由于本研究樣本量偏小，有關CAP值的影響因素，如體質指數、皮膚至肝包膜的距離等，未行進一步的分層分析，故其結果可能存在一定的偏倚，有待今后進一步深入研究。