潑尼松和硫唑嘌呤聯合熊去氧膽酸治療自身免疫性肝炎患者療效研究*

聶 柳，彭罕鳴，廖東亮

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種病因不明的慢性肝臟炎癥性疾病，臨床表現缺乏特異性，以反復肝功能損害、血漿免疫球蛋白升高、血循環存在多種自身抗體等為主要特征，多發于女性。患者自身免疫耐受功能被破壞，血清自身抗體陽性，免疫球蛋白G水平升高，異常的自身免疫反應可介導慢性肝實質炎癥性病變，誘發肝纖維化改變，病情嚴重的患者可迅速發展為肝衰竭。AIH的發病機制還不清楚，但近年研究發現其與酒精濫用、藥物、環境、年齡、性別和遺傳等多種因素相關[1]。潑尼松和硫唑嘌呤可糾正自身免疫反應，但存在減量復發、不良反應多等問題。熊去氧膽酸為臨床常用的利膽藥物，能夠綜合調節機體的免疫功能、抑制氧化應激、增加肝細胞膜穩定性，近年發現其具有免疫調節作用[2,3]，能激活糖皮質激素受體，調控靶基因的表達，抑制肝細胞自身免疫損傷程度[4]。目前，應用潑尼松和硫唑嘌呤單獨或聯合治療AIH患者的探索性研究比較多，但兩者聯合熊去氧膽酸治療AIH患者的研究還較少。本研究應用潑尼松和硫唑嘌呤聯合雄去氧膽酸治療AIH患者，觀察了療效及對血清C3和C4水平的影響，為AIH患者的臨床治療提供新的方案，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年2月～2019年12月我院消化內科收治的AIH患者120例，男33例，女87例；年齡24～73歲，平均年齡為(49.53±12.82)歲；病程9～45個月，平均為(26.87±9.82)個月；體質指數(body mass index，BMI)為18.8～26.3 kg/m2，平均為(23.64±0.41)kg/m2。AIH診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015年)》[5]，主要依據相關血清抗體陽性、血生化和組織學特點進行診斷。排除標準：合并肝癌、病毒性肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝損傷、酒精性肝病等其他肝臟疾病；入組前半年內曾有應用免疫調節劑、糖皮質激素或藥物依賴者；神經、精神疾病；伴有明顯的心、肺、腎等重要臟器功能障礙；伴有內分泌或血液系統疾病者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組60例和對照組60例，兩組一般資料和病情比較，無統計學差異(P>0.05)。患者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核。

1.2 治療方法 根據美國肝病學會推薦的方法[6]，給予對照組醋酸潑尼松片【重慶科瑞制藥(集團)有限公司，國藥準字H50020459】30 mg.d-1，以后逐漸減至5～10 mg.d-1，維持。硫唑嘌呤片(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20003841)50～100 mg.d-1；觀察組患者在對照組治療的基礎上加用熊去氧膽酸片(江蘇恒新藥業有限公司，國藥準字H32023786)13～15 mg.kg-1.d-1口服。兩組治療6～36個月，平均為(21.4±5.3)個月。

1.3 觀察指標 使用INFORS-YSI 2900血生化分析儀【伊孚森生物技術(中國)有限公司】檢測血生化指標；采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、IgG和IgA水平(浙江愛康生物科技有限公司)；采用散射比濁法檢測血清補體C3和C4水平(上海酶聯生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組血生化指標變化的比較 在治療后，觀察組血生化指標水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清C3和C4水平比較 在治療后，觀察組血清C3和C4水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清Ig水平比較 在治療后，觀察組血清IgG和IgM水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表1 兩組血生化指標比較

表2 兩組血清C3和C4水平比較

表3 兩組血清免疫球蛋白水平比較

3 討論

AIH主要由過度激活的機體自身免疫系統介導的、以肝膽系統為靶器官的自身免疫性炎癥性病變[7， 8]。有研究報道[9]，AIH隱匿發病，發病早期無特異性癥狀，且AIH可累計各年齡段人群，從嬰兒到八旬老人均為易發病人群。隨著醫療水平的提高，對AIH的檢出率呈逐年上升趨勢，臨床需加以重視。臨床研究發現，AIH患者肝組織病理學主要表現匯管區和肝腺泡內存在以單個核細胞為主的較多的炎細胞浸潤，其中漿細胞浸潤明顯，存在中重度界面炎，可見小葉炎癥、凋亡小體和橋接壞死，而炎癥細胞突破肝界板并包繞肝細胞，形成特征性的“玫瑰花環”樣改變，小膽管及細膽管反應性增生，部分匯管區表現為不同程度的纖維組織增生和纖維隔出現，導致典型或不典型的假小葉形成[10]。同時，機體免疫系統，包括體液免疫和細胞免疫功能亢進也在AIH發生和發展過程中具有重要的地位，也是引起AIH發病的病理學基礎[11]。目前，臨床上對AIH的治療以緩解臨床癥狀、調節機體免疫功能、減輕肝臟組織炎癥、延緩肝纖維化、改善肝功能為主。潑尼松或潑尼松聯合硫唑嘌呤是治療AIH患者的標準療法[12]，但起效緩慢且長期服用糖皮質激素可導致多種不良反應。熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸的7β-羥基差向異構體，可間接地調節AIH患者的自身免疫反應[13]。目前，針對AIH患者，尚無特效的治療方案，故本研究將熊去氧膽酸與硫唑嘌呤和潑尼松聯合應用于AIH患者的治療，旨在觀察分析潑尼松和硫唑嘌呤聯合雄去氧膽酸治療AIH患者的療效，為AIH患者的臨床治療提供新的思路和方案。

已有臨床研究[14]表明，潑尼松龍具有提高AIH患者遠期生存率的作用。還有研究[15]指出，相對于單純應用潑尼松龍治療AIH患者，應用潑尼松龍聯合硫唑嘌呤治療AIH患者可降低皮質激素用量，從而減少不良反應發生率，但在治療有效率方面與單用皮質激素比并無顯著性差異。故本研究在潑尼松聯合硫唑嘌呤治療的基礎上添加熊去氧膽酸，觀察是否能升高治療的有效率。熊去氧膽酸一方面可刺激肝細胞和膽管細胞分泌膽汁酸，另一方面可降低疏水性膽汁酸對細胞的毒性，從而保護門靜脈周圍的肝細胞，避免膽汁酸介導的肝細胞凋亡[16]。相關研究[17]表明，熊去氧膽酸可以有效地降低原發性硬化性膽管炎患者血清堿性磷酸酶水平。熊去氧膽酸可降低肝臟膽固醇的合成，維持膽固醇的液態膽固醇晶體復合物狀態，從而直接通過膽囊-腸道途徑排泄膽汁，降低肝臟組織內膽固醇的儲蓄，進一步降低脂質積蓄導致的氧化應激反應，提高肝臟組織的解毒功能[18]。因此，本研究結果顯示，在治療后觀察組血清ALT、AST、ALP和GGT水平顯著低于對照組，說明聯合熊去氧膽酸治療可有效改善AIH患者的肝功能指標。

免疫球蛋白可分為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM五大類，在機體的早期免疫功能維持方面發揮重要作用[19]。有報道[20]指出，血清免疫球蛋白水平隨著肝實質破壞的嚴重程度加重而升高，它們之間存在一定的相關性。因此，AIH患者血清免疫球蛋白水平變化具有重要的指導作用。在機體免疫系統中，補體是重要的組成部分。補體經活化后可介導免疫應答和炎癥反應。在正常情況下，C3和C4表達量相對衡定，但在自身免疫性疾病情況下其血清水平會出現波動。所以，檢測血清補體成分含量對AIH患者進行診斷和病情評估具有重要的輔助作用。肝臟是補體合成的主要器官，而AIH患者不僅存在免疫功能亢進，且肝臟功能受損。因此，血清C3和C4水平異常升高。熊去氧膽酸對多種自身免疫性疾病有很好的治療療效，應用于AIH患者的治療時能夠有效抑制B淋巴細胞產生過多的免疫球蛋白，可抑制活化的T淋巴細胞分泌多種免疫活性因子[21]。另外，熊去氧膽酸可以抑制免疫反應過程的多個環節，如破壞和阻礙淋巴細胞功能發揮、抑制巨噬細胞對抗原的處理、吞噬和提呈、通過抑制骨髓生成使得循環中的B淋巴細胞和T淋巴細胞數目減少，抑制B淋巴細胞介導的細胞毒作用，進而減少Ig、補體和細胞因子的釋放。因此，本研究顯示，在治療后，觀察組血清補體C3和C4、IgG和IgM水平顯著低于對照組，提示熊去氧膽酸可糾正AIH患者免疫功能紊亂，起到保護肝細胞的作用。

綜上所述，熊去氧膽汁酸聯合潑尼松龍和硫唑嘌呤治療AIH患者可有效降低血清C3和C4水平，改善機體紊亂的免疫功能，提高肝功能復常率，值得臨床進一步驗證。由于AIH患者病情容易反復，尋找合理的治療方案仍是臨床亟需解決的課題。