胃結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤2例并文獻復習

岳振營，耿 明，王 慧，趙永芳，韓 瑜，孫曉輝，孫雪梅，董艷光

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma-nasal type, ENKTL-NT)是一種起源于成熟NK細胞和NK樣T細胞的非霍奇金淋巴瘤，好發于鼻腔、鼻咽部、鼻竇及腭部等部位，也可少見于肺部、睪丸、腎上腺等部位[1-5]。原發于胃的ENKTL-NT極其罕見，國內僅見個案報道[4-5]。腫瘤常呈嗜血管性，多伴有血管破壞和壞死，炎性細胞背景明顯等特點。因該型淋巴瘤的病理變化不在黏膜表面，行活檢時又不易獲得黏膜下組織，因此胃鏡活檢小標本大多數易被誤診為炎性或潰瘍性病變，甚至漏診。大多數病例為EBV陽性、CD56陽性的NK細胞表型；少數病例具有EBV陽性、CD56陰性的細胞毒性T淋巴細胞表型。本文回顧性分析2例以胃鏡活檢組織首次診斷為ENKTL-NT的病例，探討小活檢組織中ENKTL-NT的組織學形態、免疫表型和鑒別診斷，以提高病理醫師對其的認識水平，減少臨床工作中的誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1女性，46歲，因上腹部隱痛1年加重3天入住山東省東營市勝利油田中心醫院。患者自發病以來體重顯著減輕，既往無任何腫瘤病史。胃鏡檢查示胃體上部后壁見凹陷性病變(圖1)，大小4.0 cm×3.5 cm，病變侵及大彎側及小彎側，凹陷底部凹凸不平，血管豐富，表面覆有大量黏液，觸之易出血。內鏡診斷：胃體占位，胃癌？例2女性，84歲，因上腹部持續疼痛加重2天入住解放軍第960醫院。體檢：患者神志清，貧血貌，上腹部壓痛顯著，大便潛血試驗陽性，行急診胃鏡檢查示胃體、胃底黏膜橘紅色，胃底前壁見一大小2.0 cm×2.0 cm的不規則淺潰瘍，表面糜爛，黏液渾濁，量中等。內鏡診斷：胃底前壁占位，胃癌。臨床行潰瘍底及潰瘍周圍黏膜組織活檢送病理檢查。

圖1 胃體上部后壁見凹陷性病變，表面覆有大量黏液，觸之易出血

1.2 方法活檢標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EliVision法，抗體選用CKpan、CD3ε、CD5、CD8、CD2、CD45RO、CD20、CD43、CD30、CD56、TIA-1、顆粒酶B(Granzyme B)、穿孔素(perforin)、CD7、CD103、Ki-67等。一抗和EliVision試劑盒均購自福州邁新公司。EBER原位雜交檢測試劑購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 眼觀例1(胃體上部)灰白及灰紅色組織4塊，大小0.7 cm×0.4 cm×0.3 cm，質軟，全部包埋。例2(胃底前壁)灰白色組織5塊，大小0.7 cm×0.6 cm×0.4 cm，質軟，全部包埋。

2.2 鏡檢2例鏡下均可見廣泛壞死及炎性滲出物(圖2)，未壞死區域黏膜固有層內見瘤細胞呈彌漫性浸潤(圖3)，并侵及小血管(圖4)；瘤細胞主要圍繞血管分布，形態較廣泛，可見小、中、大及間變細胞混合分布(圖5)，細胞核不規則形，染色質呈顆粒狀，核仁不明顯，胞質淡染至透亮，核分裂象易見。間質伴有多種急慢性炎細胞浸潤(圖6)，可見小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及漿細胞等反應性炎細胞浸潤。

2.3 免疫表型腫瘤細胞CD3ε(圖7)、CD56(圖8)、TIA-1(圖9)、Granzyme B、perforin、CD2均呈彌漫陽性，例1 CD7和CD45RO均弱陽性，背景中少量B淋巴細胞CD20陽性，CKpan、CD5、CD8、CD43、CD30、CD103均陰性，Ki-67增殖指數為55%。

2.4 原位雜交檢測2例原位雜交檢測結果顯示：80%瘤細胞核呈EBER陽性(圖10)。

3 討論

ENKTL-NT是一種高度侵襲性的成熟NK/T細胞腫瘤，起源于活化NK細胞或細胞毒性T淋巴細胞。結外NK/T細胞淋巴瘤具有寬廣的細胞學譜系，其特征包括常見壞死、血管中心性生長、細胞毒表型以及與EBV強相關[6]。我國ENKTL-NT占所有惡性淋巴瘤的5.26%～16.0%，占NK/T細胞腫瘤的31.85%～46.5%，比西方國家的發病率高[7]。該腫瘤幾乎只發生于成人，中位年齡49～53歲，男女比例為2 ∶1～3 ∶1。ENKTL-NT累及結外部位，以鼻腔、鼻咽、鼻竇和腭部最常見，而以胃部為首發部位者少見，國內僅見個案報道[4-5]。確診時患者多已為腫瘤晚期(Ⅲ期或Ⅳ期)，全身癥狀常見，如發熱不適和體重減輕，血清乳酸脫氫酶常升高，常伴貧血。組織學形態主要表現為凝固性壞死、炎性滲出物及多種炎性細胞混合浸潤的背景上，見明顯多形性的腫瘤性淋巴細胞散在或灶性分布，不同病例的細胞成分有所不同，以大、中、小細胞為主或大小細胞混合，但以中等大小細胞為主最為常見。小細胞核通常不規則，核皺縮、成角和核扭曲，染色質密集、核仁不明顯，胞質淡染，少量至中等，環繞細胞核。中等大小細胞核呈圓形或有不規則核皺縮，染色質呈顆粒狀，核仁小、胞質含量中等，淡染至透明。大細胞表現為核圓形或核皺縮，空泡狀或顆粒狀染色質，有明顯核仁，偶爾可見大細胞表現為間變形態。核分裂象易見，即使是小細胞為主的病變也是如此。常見帶狀地圖樣壞死，其中可見壞死細胞殘影和核碎屑混合于纖維素性、血性滲出液中。腫瘤細胞圍繞血管生長，浸潤并破壞血管壁，即使無淋巴瘤細胞浸潤，血管也常表現為纖維素性壞死、彈力層斷裂和血栓形成。部分病例背景富于炎細胞，包括小淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和嗜中性粒細胞，然而嗜酸性粒細胞少見。免疫組化染色顯示腫瘤典型免疫表型為CD2陽性，胞質CD3ε和CD56均陽性，但少數病例可能略有不同，如胞質CD3ε和CD56均陰性。CD43和CD45RO通常陽性，CD7偶爾陽性，其他T細胞相關抗原通常陰性，如CD4、CD5、CD8。背景中可出現極少量B細胞。唯一恒定表達NK細胞標記是CD56，而CD16和CD57均陰性；細胞毒分子TIA-1、Granzyme B和perforin通常陽性，它們通常介導此型淋巴瘤中常見系統在腫瘤細胞凋亡和血管受損方面起作用，部分病例HLA-DR和CD25均陽性。Ki-67增殖指數通常較高(>50%)。EBER原位雜交檢測出EBV是確診ENKTL-NT的重要依據之一。

圖2 大部分區域為腫瘤性壞死組織，表面見炎性滲出物 圖3 未壞死區域黏膜固有層內見瘤細胞呈彌漫性浸潤 圖4 可見病理性核分裂象及小血管壁的侵犯 圖5 瘤細胞圍繞血管分布，可見小、中、大及間變細胞混合存在 圖6 血管壁纖維素樣壞死，間質伴有多種急慢性炎細胞浸潤 圖7 腫瘤細胞CD3ε彌漫陽性，EnVision法 圖8 腫瘤細胞CD56彌漫陽性，EnVision法 圖9 腫瘤細胞TIA-1彌漫陽性，EnVision法 圖10 原位雜交檢測腫瘤細胞核呈EBER陽性

3.1 鑒別診斷胃ENKTL-NT需與以下疾病鑒別。(1)NK細胞淋巴瘤樣胃病：其是一種良性的NK細胞增殖性疾病，病理表現與淋巴瘤極其類似。需仔細評估其臨床表現及胃鏡、病理特點。關鍵的鑒別點：①患者消化道癥狀輕微，臨床病程通常自限；②鏡下僅見淺潰瘍，病理雖然可見異型的NK細胞聚集，但不會出現圍繞血管的侵襲性生長模式或血管破壞的改變；③原位雜交檢測EBER陰性。因NK細胞淋巴瘤樣胃病屬于自限性疾病[8]，無需放、化療。(2)胃炎癥性病變：組織內可見多種炎性細胞浸潤，常見淋巴細胞浸潤，但淋巴細胞一般無異型，以小淋巴細胞為主，無血管中心性浸潤或壞死，免疫組化染色顯示B細胞和T細胞的混合浸潤，原位雜交檢測EBER陰性。(3)免疫缺陷相關淋巴瘤：該類腫瘤主要發生于獲得性免疫缺陷綜合征、器官移植術后、醫源性或先天性免疫缺陷患者，大多數病例是由于EBV損害免疫監視系統的結果。幾乎均為侵襲性B細胞淋巴瘤(彌漫大B細胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤)，組織學形態上瘤細胞形態通常較單一，Ki-67增殖指數高和腫瘤性壞死。免疫組化染色通常表達相關的抗體。(4)其他胃原發或繼發性惡性淋巴瘤，胃內最常見的組織學亞型有兩種(占所有病例的90%以上)，它們是黏膜相關淋巴組織的結外邊緣區淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤，但兩者淋巴細胞比較一致，免疫組化標記B細胞標志物陽性，易于鑒別。另外，還需與累及胃的一些T細胞淋巴瘤鑒別，如外周T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤等，兩者EBER檢測均陰性，且后者常呈上皮細胞膜抗原、CD30陽性，可與ENKTL-NT鑒別。(5)慢性胃潰瘍：活檢組織通常表現為炎性滲出物、壞死組織，有時可見肉芽組織，活檢部位較深時也可見中、小動脈顯血栓閉鎖性動脈內膜炎，但不會出現圍繞血管的侵襲性生長模式或血管破壞的改變。必要時結合免疫組化染色及EBER原位雜交檢測鑒別。胃ENKTL-NT臨床罕見，由于內鏡活檢標本中壞死多、細胞成分較雜等特點，極大增加了活檢標本的診斷難度，易漏診或誤診，個別病例甚至需多次活檢或送檢其他部位組織才能明確診斷。對于CD56陰性病例，需行EBER檢測，EBER陽性且同時表達T細胞標志物和細胞毒性T細胞標志物時，方可結合形態學考慮ENKTL-NT的可能性；對于CD56陽性，而EBER陰性的病例，診斷ENKTL-NT一定要慎重，此時考慮為非特指性外周T細胞淋巴瘤似乎更合適。對于活檢標本以壞死為主的病例需高度警惕，作者認為常規加做EBER原位雜交檢測對提高診斷率有極大幫助。

3.2 治療及預后ENKTL-NT是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，預后較差。多數患者就診時為臨床IE或ⅡE期，國際T細胞淋巴瘤項目的研究結果顯示，鼻ENKTL-NT患者的5年總生存率為42%，而鼻外ENKTL-NT侵襲性患者的5年總生存率僅為9%。局限期ENKTL-NT患者5年總生存率可達70%以上，晚期患者5年總生存率不足40%[9]。ENKTL-NT目前仍無標準的治療方案，放療在局限期ENKTL-NT治療中療效突出，對局限期ENKTL-NT患者可根據患者情況考慮單純放療、序貫化放療或同步化放療[10]。含左旋門冬酰胺酶或培門冬酶的化療方案在晚期或復發難治ENKTL-NT中具有一定療效，可與吉西他濱等藥物聯合化療。隨著對ENKTL-NT病因、發病機制、新藥物及化療方案的進一步探索，可能為ENKTL-NT患者提供更加有效的治療，進而降低疾病的病死率，延長生存期。本組2例患者例1行序貫性放、化療，隨訪6個月患者仍健在。例2在行胃鏡活檢后第2天死亡。