藥師參與普瑞巴林治療難治性咳嗽的病例分析

胡海錦 鄭蕓穎

摘 要 目的：探索普瑞巴林單藥治療難治性咳嗽的臨床效果。方法：藥師通過參與1例特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者難治性咳嗽治療的全過程，協助醫師調整止咳藥物及用法、用量。結果：患者口服普瑞巴林當晚咳嗽即減輕，治療1周后咳嗽明顯好轉。結論：普瑞巴林用于治療難治性咳嗽有效。

關鍵詞 難治性咳嗽 普瑞巴林 止咳效果

中圖分類號：R971.6； R563.9 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）03-0076-03

Case analysis of pharmacists participating in the treatment of refractory cough by oral administration of pregabalin

HU Haijin1*， ZHENG Yunying2（1. Department of Phramacy， Beijing Beiya Orthopaedic Hospital， Beijing 102445， China； 2. Department of Phramacy， Beijing Chaoyang Hospital， Capital Medical University， Beijing 100020， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical effect of pregabalin for the treatment of refractory cough. Methods： The pharmacist participated in the treatment of refractory cough in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） and assisted the physician to adjust the dosage of antitussive drugs and usage. Results： The cough was relieved that night after oral administration of pregabalin， and the cough was significantly improved after one week of treatment. Conclusion： Pregabalin is effective in the treatment of refractory cough.

KEY WORDS refractory cough； pregabalin； antitussive effect

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的進行性肺疾病，診斷后中位生存期為3～5年[1]。在IPF中，多達80%的患者的慢性干咳與呼吸困難一樣麻煩并難以治療，而慢性咳嗽的存在可以預測疾病的進展以及死亡或肺移植的時間[2]，所以止咳治療對IPF患者尤其重要。本文介紹1例典型的IPF患者，臨床藥師參與其治療過程，獲得較好的治療效果。

1 病例資料

患者，男性，66歲，因“咳嗽1年余，加重伴活動呼吸困難2個月”入院。患者于1年前無明顯誘因出現咳嗽，咳少量白痰，不易咳出。2019年5月3日就診于我院呼吸科，診斷為IPF，治療后好轉出院。出院予吡非尼酮片200 mg tid、乙酰半胱氨酸片600 mg tid、甘草片3片tid、復方甲氧那明膠囊2片tid等口服。2個月前無明確誘因咳嗽癥狀再次加重，就診于當地醫院，治療后咳嗽癥狀無明顯好轉，為求進一步診治，2019年10月22日再次入我院呼吸科治療。

查體：雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音，心率108次/min，律齊，雙肺下吸氣相可聞及爆裂音；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，雙腎區無叩痛；雙下肢無水腫。

輔助檢查：血氣分析（鼻導管）結果為pH 7.48，氧分壓（PO2）67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），二氧化碳分壓（PCO2）32 mmHg。血常規為白細胞計數6.36×109/L，中性粒細胞比例52.6%，淋巴細胞比例33.8%，嗜酸性粒細胞比例8.6%，紅細胞計數3.25×1012/L，血紅蛋白104 g/L，紅細胞壓積31%，血小板計數121×109/L。血生化指標為白蛋白31.2 g/L，前蛋白0.04 g/L，天冬氨酸轉氨酶26 U/L，丙氨酸轉氨酶13 U/L，肌酸激酶55 U/L，乳酸脫氫酶315 U/L，α-羥丁酸脫氫酶262 U/L，堿性磷酸酶75 U/L，尿素3.49 mmol/L，肌酐58 μmol/L，尿酸205 μmol/L，余正常。胸部CT示雙肺間質纖維化，較2018年5月4日無明顯變化；雙肺肺氣腫、肺大皰；縱隔及右肺門區多發大小不等鈣化淋巴結，部分鈣化；主動脈及冠狀動脈硬化；雙側胸膜局限性略增厚。

既往史：3年前診斷為“冠心病”，于河北大學附屬醫院行“冠脈支架植入術”，共2次，置入支架4個。個人史：飲酒35年，以白酒為主，平均100 g/d，已戒酒2年；吸煙35年，平均20支/d，已戒煙2年。

入院診斷：特發性肺纖維化（IPF）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、冠狀動脈支架植入術后狀態、胃食管反流。

2 治療過程

入院當天給予吡非尼酮400 mg tid、復方甲氧那明膠囊2粒 tid、乙酰半胱氨酸膠囊0.6 g tid、復方甘草片3片tid口服，同時給予吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g bid霧化吸入治療；第2天，患者干咳明顯，訴有鼻塞、流清水樣鼻涕，經耳鼻喉科會診后考慮鼻炎，藥師建議加用孟魯司特10 mg qn、依巴斯汀10 mg qd口服，布地奈德鼻噴霧劑1噴（64 μg）bid噴鼻控制癥狀，24 h食管pH監測提示反流與咳嗽無關；第3天，患者仍干咳劇烈，藥師建議給予磷酸可待因片15 mg qn口服；第4天，咳嗽癥狀無明顯緩解，且出現便秘癥狀，藥師建議給予乳果糖口服溶液15 ml口服通便。考慮口服可待因止咳效果不佳且出現不良反應，根據2019年歐洲呼吸學會（ERS）《關于成人和兒童慢性咳嗽診斷和治療指南》，藥師建議換用普瑞巴林膠囊（樂瑞卡，輝瑞制藥有限公司）75 mg bid口服止咳，當晚咳嗽癥狀減輕；第9天時患者出現發熱癥狀，體溫最高38.5 ℃，咳嗽無加重，考慮感染所致，給予抗菌、抗病毒治療3 d后體溫恢復正常；入院第14天（2019年11月8日），患者病情好轉出院。囑其出院后繼續服藥，1個月后電話隨訪，訴咳嗽明顯好轉，偶有咳嗽，無嗜睡、外周水腫、腹痛等不適癥狀。

3 討論

3.1 藥學監護

3.1.1 過敏性鼻炎藥物治療建議

患者入院第2天，自述近幾個月有流清涕癥狀，伴鼻癢、鼻塞，鼻內鏡檢查示雙側鼻腔黏膜稍蒼白腫脹，考慮鼻炎、過敏性鼻炎可能性大。Cingi等[3]研究發現，孟魯司特與抗組胺藥聯用在控制過敏性鼻炎方面比單用抗組胺藥更有效；也有研究顯示孟魯司特聯合布地奈德鼻噴霧劑療效優于單用布地奈德鼻噴霧劑[4]。藥師結合相關指南[5]及文獻，建議給予布地奈德鼻噴霧劑噴鼻、依巴斯汀及孟魯司特口服。

3.1.2 止咳藥物調整及用藥監護

入院第3天，患者仍咳嗽劇烈，食管pH監測排除胃食管反流因素，藥師根據相關指南[6]建議給予中樞性止咳藥可待因片口服，同時囑患者多飲水，避免飲酒，服藥后如出現頭暈、呼吸困難、便秘等不適癥狀及時上報主管醫師或臨床藥師。

3.1.3 不良反應處理建議

患者服用可待因片后咳嗽癥狀無明顯緩解，出現便秘癥狀，不排除可待因致不良反應。乳果糖在結腸中可被分解為乳酸和乙酸，促進生理性細菌的生長，特別適用于合并有慢性心功能不全的老年便秘患者[7]。本例患者為冠心病、支架植入術后，因此藥師建議給予乳果糖口服溶液口服，同時停用可待因片。

3.1.4 止咳藥物重整及用藥監護

停用可待因后，患者仍咳嗽劇烈，藥師根據相關指南[6]建議改用普瑞巴林膠囊口服止咳，服藥當晚咳嗽癥狀減輕。普瑞巴林主要經腎臟排泄，需提醒醫師每周監測腎功能，必要時根據腎功能調整劑量。普瑞巴林常見不良反應有頭暈、口干、嗜睡、外周水腫、腹痛等，囑患者用藥期間如有不適癥狀及時上報主管醫師或臨床藥師，以便對癥處理。

3.2 普瑞巴林止咳作用機制

普瑞巴林是γ-氨基丁酸（GABA）的結構類似物，與加巴噴丁在結構上相關，但在疼痛和癲癇發作中，普瑞巴林的效力比加巴噴丁強（在動物研究中，這種效力高3～10倍）[8]。普瑞巴林通過與鈣通道的α2-δ亞基結合來減少神經元鈣內流，這種特殊的機制可能對神經性疼痛，焦慮癥和其他疼痛綜合征產生影響[9]。有研究表明，難治性咳嗽與其他中樞致敏（如神經性疼痛）條件相類似[10]，所以普瑞巴林用于治療難治性咳嗽，降低咳嗽敏感性可能有效。Vertigan等[11]已發現普瑞巴林和言語療法相結合比單獨言語療法更能改善咳嗽嚴重程度和特異性生活質量（LCQ）。他們同時指出，普瑞巴林中樞作用療法可能改變了對咳嗽的感知，而不是真正的止咳作用，也可能只影響咳嗽的強度而不降低頻率。所以目前關于普瑞巴林確切的止咳作用機制尚不明確。

3.3 普瑞巴林止咳效果

患者入院后根據其胃食管反流病史，即行24 h pH檢測，排除胃食管反流導致咳嗽；實驗室檢查排除感染；次日藥師建議加用孟魯司特、依巴斯汀口服及布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，咳嗽無改善，可排除上呼吸道咳嗽綜合征；藥師仔細查看患者既往用藥后，排除藥物因素導致咳嗽。故綜合考慮咳嗽加重與IPF相關。患者入院即給予復方甲氧那明膠囊和復方甘草片聯合用藥，但止咳效果不佳，且加服中樞性止咳藥可待因后咳嗽改善不明顯并出現便秘不良反應。檢索相關文獻發現，神經調節劑加巴噴丁已被相關研究用于治療慢性咳嗽，并已證明患者與咳嗽有關的生活質量得到改善[12]；而普瑞巴林和加巴噴丁兩藥結構相似，且有研究顯示普瑞巴林對咳嗽的LCQ和咳嗽嚴重程度評分有顯著改善[11]；但加巴噴丁或普瑞巴林治療慢性難治性咳嗽屬于低質量證據（有條件推薦）[13]。因此，藥師結合該病例特點，根據相關指南的推薦，給予患者普瑞巴林單藥低劑量（75 mg bid）治療，服藥后1 d咳嗽程度和頻率均有所降低，治療1周后咳嗽明顯好轉，止咳效果較理想。

4 體會

目前關于普瑞巴林單藥治療難治性咳嗽，國內外報道較少，檢索PubMed、UptoDate、中國知網、萬方數據知識服務平臺等，僅發現1例普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經痛同時意外治好咳嗽的報道[14]，本例患者服用普瑞巴林后止咳效果明顯，提示普瑞巴林單藥治療難治性咳嗽有效，同時普瑞巴林較加巴噴丁服用劑量小，生物利用度高，不良反應輕，具有線性藥物動力學特點，在藥理作用相似的情況下，無疑是一個更優選擇。但同時需提醒臨床使用過程中注意普瑞巴林口干、嗜睡、外周水腫、腹痛等常見不良反應。由于目前使用病例較少，普瑞巴林治療難治性咳嗽的具體作用機制、療程、最佳劑量的選擇有待進一步研究，且由于缺乏臨床試驗目前不能用于兒童[15]。

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