扶正消癥方對Ⅰb、Ⅱ期HBV-HCC患者微創術后T細胞亞群的影響*

趙佳田，馬素平，陳欣菊，陳曉琦

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國常見的惡性腫瘤，其發生率與致死率逐年上升，死亡人數約為全世界肝癌死亡人數的50%[1]。原發性肝癌患者生存期短，復發率高，術后5年期間，累積超過77%的肝癌復發[2-3]，2年內為高發期。持續的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染與肝癌的發生最為密切，原發性肝癌80%發生在慢性乙型肝炎基礎上[4]，以乙型肝炎為慢性基礎的肝癌是乙型肝炎病毒相關性肝細胞癌(hepatitis B virus associated hepatocellular carcinoma，HBV-HCC)。有資料顯示，對于肝癌的治療，經動脈化療栓塞術(transcatheterial chemoembolization，TACE)聯合射頻消融術較單一的介入方式可獲得更高的腫瘤壞死率[5]；但反復行TACE使患者的免疫力下降、轉氨酶升高。胸腺肽α1注射液常作為免疫調節劑用于肝癌術后患者，可誘導T細胞的分化成熟、促使細胞因子生成從而提高機體的免疫力。筆者認為，肝癌患者微創術后的本質為正氣不足、瘀毒內結，治療的原則為健脾益氣扶正、解毒散結祛邪、調和陰陽使之平衡，凝練出扶正消癥方，意在扶正祛瘀以恢復陰平陽秘的狀態，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年12月至2019年4月在河南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝膽病科及腫瘤科就診的患者65例，所有患者隨機分為試驗組33例、對照組32例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳細資料見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，且所有患者均已簽署知情同意書。

表1 兩組HBV-HCC患者一般資料比較 例

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，普通高等教育十二五國家級規劃教材《中醫內科學》的“癌病”的臨床分型[7]，對正虛瘀結證判定標準達成以下共識：主癥：①倦怠乏力，②右脅脹悶或刺痛，③脘腹脹滿，④納呆；次癥：①大便溏、黏滯不爽或大便干結，②面色晦暗，③脅下積塊，④皮膚蛛絲紋縷。舌質暗紅，有瘀點，舌下脈絡瘀曲，苔白膩或白燥，脈弦細或弦滑或弦澀。以上符合主癥兩項及次癥兩項，參考舌脈，即可診斷。

1.2.2 西醫診斷標準①臨床診斷標準：參照由中華人民共和國衛生部頒布的《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[8]。②肝癌臨床分期標準：參照2017年由中華人民共和國衛生部頒布的《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[8]。③病情進展判斷標準：根據改良實體瘤客觀評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)[9-10]評價病情緩解情況。

1.3 病例納入與排除標準

1.3.1 病例納入標準①符合HBV-HCC診斷標準的患者，且分期屬Ⅰb期、Ⅱ期；②經微創術后2個月內根治的患者：影像學證實體內已達完全緩解；③年齡18～75歲，性別不限；④一般情況良好，入組前1周內功能狀態卡氏評分≥60分；⑤中醫診斷為正虛瘀結證者；⑥患者簽署知情同意書。

1.3.2 病例排除標準①同時患有其他未治愈的惡性腫瘤；②丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸轉氨酶(aAspartate transaminase，AST)>5倍正常值和/或總膽紅素(total bilirubin，TBIL)顯著升高>3倍正常值者；③具有嚴重感染發熱、出血傾向、難治性腹腔積液和Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病患者；④孕婦和哺乳期患者；⑤研究者認為其他原因不適合臨床試驗者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組給予胸腺肽α1注射液(邁普新)(1.6 mg皮下注射，每周2次)，繼續給予核苷類藥物抗病毒治療；對癥處理。

1.4.2 試驗組在對照組治療基礎上給予扶正消癥方。治療開始后服用扶正消癥方(顆粒劑，四川新綠藥業科技有限公司提供)口服，每日1劑，分早晚兩次溫水沖服。扶正消癥方的基本組成：黨參 15 g，薏苡仁30 g，水紅花子30 g，鱉甲10 g，醋柴胡6 g，白芍15 g，預知子15 g，壁虎3 g，雞內金12 g，甘草6 g。

1.5 觀察指標主要療效指標：肝癌復發率；次要療效指標：患者肝功能(ALT、AST)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、生活質量(通過卡氏評分評價)、T細胞亞群。

2 結果

2.1 兩組患者復發率比較治療后，試驗組復發率為9.09%，對照組復發率為21.88%，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者復發率比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后肝功能、AFP水平比較治療后，試驗組ALT、AST、AFP顯著低于治療前(P<0.05)；且顯著低于同期對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能、AFP水平比較 M(P25，P75)

2.3 兩組患者治療前后卡氏評分比較治療后，兩組卡氏評分顯著高于治療前(P<0.05)，試驗組治療后的卡氏評分高于同期對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后卡氏評分比較 M(P25，P75)

2.4 兩組患者治療前后T細胞亞群比較治療后，兩組CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前(P<0.05)，試驗組治療后的CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于同期對照組(P<0.05)；試驗組CD3+CD8+顯著降低，且低于同期對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后T細胞亞群比較

3 討論

肝癌患者主要病機是正氣不足、瘀毒內結。TACE在殺傷癌細胞的同時，不可避免地傷及正常的肝臟組織，射頻消融治療還可直接生熱。從中醫方面來說，微創治療既是治病手段，也是致病因素，直接損傷氣血、津液，臟腑功能減弱。肝郁乘克脾土，木郁則土壅，肝困不達，脾無力化生氣血，運化水谷功能亦受阻。一則“津液互生、津血互生”，血液生化乏源，肝臟失于濡養；二則水濕不化、濕熱內生，聚濕成毒，熱凝為痰；三者肝的疏泄功能失常，瘀血內生。痰濕瘀毒諸邪互結，居于脅下，進一步阻滯氣機，損傷正氣，加重肝絡瘀阻，正邪互相因果，形成肝癌微創術后正虛瘀結的病機特點。正虛以脾氣虧虛為主，邪實以瘀毒痰濕為多。

治療上宜健脾益氣、化瘀解毒兼以清熱化濕，增強機體正氣，以“祛邪外出”。方中黨參補益脾肺、補血生津，切中肝癌正虛為本之病機，為君藥；薏苡仁、水紅花子、鱉甲解毒散結、清熱除濕，共為臣藥；預知子、壁虎、白芍、雞內金、甘草抗癌解毒、健脾養血、緩和藥性，共為佐藥；醋柴胡引諸藥直達肝經，為使藥。

目前，微創治療本病術后存在復發率高的問題，TACE聯合射頻消融術治療使得肝癌的復發顯著降低，不良反應減少[11-12]。TACE聯合中藥方案治療晚期HCC患者具有更好治療效果，優于介入聯合索拉非尼[13]。金龍膠囊[14]、參芪扶正注射液[15]能夠顯著改善肝癌患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，改善免疫功能。

腫瘤微環境中免疫抑制、炎性因子等促使了腫瘤的生長與侵襲[16-17]。腫瘤周圍組織中中性粒細胞數量增多，釋放的細胞因子促進腫瘤血管的生長與轉移[18]。相反，淋巴細胞抑制癌細胞的成熟，同時促進其凋亡，進而抑制腫瘤的復發與轉移[19]。在腫瘤免疫應答中，淋巴細胞與T淋巴細胞所介導的腫瘤殺傷力呈正相關。肝癌患者的復發率、遠期生存率與淋巴細胞數呈正相關[20-21]。有研究證實，外周血T細胞亞群的數值與PLC患者的復發與轉移密切相關[22-23]。灌注化療促使Th1/Th2漂移，白細胞介素10、白細胞介素4等免疫抑制性細胞因子分泌增多，促進腫瘤組織CD4+細胞分化為CD8+細胞，易形成免疫耐受狀態[24]。胸腺肽α1注射液可改善T細胞亞群的分布特點，減輕免疫抑制狀態，作為免疫調節劑恢復免疫功能[25]。

本研究發現，治療后，試驗組復發率為9.09%，對照組復發率為21.88%，試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。治療后，試驗組ALT、AST、AFP顯著低于治療前(P<0.05)，試驗組ALT、AST、AFP顯著低于對照組(P<0.05)。治療后，試驗組卡氏評分顯著高于治療前(P<0.05)，試驗組卡氏評分顯著高于對照組(P<0.05)。治療后，試驗組CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前(P<0.05)，試驗組CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組(P<0.05)；治療后，試驗組CD3+CD8+顯著低于治療前(P<0.05)，試驗組CD3+CD8+顯著低于對照組(P<0.05)。

綜上，扶正消癥方能夠降低HBV-HCC患者近期復發率，改善肝功能，提高生活質量，其機制可能與調節T細胞亞群的分布，改善細胞的免疫功能有關。