補腎活血方聯合子午流注納支法穴位敷貼對輕度認知功能障礙患者事件相關電位P300的影響

李鳴，陳延，譚子虎

1.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢430061； 2.湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北 武漢 430074；3.湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院，湖北 武漢 430015

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶力或其他認知功能進行性減退，但不影響日常生活能力，且未達到癡呆的診斷標準。MCI經常保持在一個輕微的水平，但它也可以“進一步”發(fā)展成為阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆)[1]。MCI是老年癡呆的前驅階段，每年有10%～15%的患者發(fā)展為癡呆[2]。因此，早期對MCI干預，使患者恢復到正常狀態(tài)對預防癡呆有重要意義。

睡眠是生物進化過程中最基本的生命過程，睡眠與覺醒是生命現象的規(guī)律性變化。較高的睡眠質量不僅可以促進神經細胞功能恢復至正常，還可以增加神經細胞之間的聯系[3]。研究發(fā)現，老年期睡眠時間減少是MCI發(fā)病的危險因素，MCI及癡呆常伴有睡眠障礙。因此，改善MCI患者睡眠有助于改善其認知及精神行為情況[4]。

MCI屬于中醫(yī)“健忘”等范疇，其發(fā)病與五臟功能失調有關，但多以腎為本。因本病多發(fā)于老年，人至年邁，臟腑功能損傷，陽氣損耗以腎為最，腎精虧虛，則腦髓失養(yǎng)，神機失用；腎氣虛，則失于溫煦，寒濕內生，氣虛推動不利，瘀血內阻，清竅失養(yǎng)，故臨證治療須注重補腎固本，活血化瘀[5]。中醫(yī)貼敷技術是以中醫(yī)內病外治為理論基礎，通過人體穴位貼敷的方式，讓藥效直達病灶、標本兼治，是目前最安全、不良反應最小、療效確切且不損傷胃腸道和肝臟的治療方法。根據子午流注理論，當氣血流注于某穴位則該穴功能旺盛，此時刺激該穴能起到最佳刺激效應[6]。補腎活血方為我科治療認知障礙的自擬經驗方，在臨床應用于治療MCI取得較好臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年8月1日到2019年10月20日湖北省中醫(yī)院老年病科、湖北省中西醫(yī)結合醫(yī)院神經內科MCI患者90例，按隨機數表法，以111比例入組，隨機分為對照組、中藥組、子午組。對照組30例，男14例，女16例；年齡(66.8±11.6)歲；中藥組30例，男17例，女13例；年齡(67.6±12.3)歲；子午組30例，男14例，女16例；年齡(64.9±10.7)歲。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準參考2001年美國神經學會質量標準分會的MCI診斷標準[7]。①主訴記憶障礙，可被知情者證實；②有記憶損害的客觀證據；③總體認知分級量表輕度異常；④一般認知功能正常；⑤日常生活能力保持正常；⑥不夠癡呆診斷標準并排除任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。MCI中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標準[8]，主癥：智能減退，頭痛如刺，口唇爪甲青紫，倦怠思臥，腰膝酸軟；次癥：頭暈眼花，面色晦暗，少歡寡言，神情默默，肌膚干燥，躁動不安，舌質紫暗或有瘀斑瘀點，舌下脈絡紫暗。兼具2個主癥以上或1個主癥、2個次癥，綜合舌象、脈象可確診。

1.3 病例納入標準①符合MCI診斷標準；②符合中醫(yī)腎虛血瘀證；③年齡45～75歲；④患者或家屬的知情同意[9-10]。

1.4 病例排除標準凡有以下情況者，即予排除：嚴重聽力視力障礙患者；腦血管疾病導致的認知障礙；精神疾病患者；肝腎功能不全患者[11]。

1.5 治療方法對照組給予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050978，每片5 mg]，每次5 mg，每天1次，口服。中藥組給予補腎活血方，方藥組成：山藥15 g，制何首烏12 g，熟地黃12 g，黨參15，麩炒白術12 g，茯苓12 g，白芍10 g，當歸10 g，川芎10 g，丹參15 g，巴戟天10 g，遠志12 g，石菖蒲10 g，枸杞子12 g，五味子6 g(購自湖北天濟中藥飲片有限公司)。上藥由湖北省中醫(yī)院制劑中心制備，加水煎煮，濃縮成400 mL裝袋，每袋200 mL，每次1袋，每日2次。飯前口服。子午組在中藥組治療基礎上加用穴位敷貼治療，選用本科室自擬藥方，由醫(yī)院藥劑科制成益智貼，運用子午流注納支法藥貼于戌時(1900-2100)貼敷在內關或神闕穴，每日1帖，每次貼敷6～8 h，穴位隔日交替使用。益智貼藥物組成：石菖蒲6 g，郁金 6 g，朱砂10 g，丹參15 g，琥珀12 g，酸棗仁12 g。以上6味藥研粉備用，用時取6 g藥粉以蜂蜜調膏，敷貼于內關或神闕穴。

1.6 觀察指標

1.6.1 蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表評分記錄治療前后的MoCA量表評分，包括視空間和執(zhí)行能力、注意力和集中力、記憶和回憶能力、語言功能、命名、定向力及抽象思維能力，總分30分，≥26分認知功能正常，<26分為認知功能障礙。

1.6.2 中醫(yī)證候積分中醫(yī)證候積分參考腎虛血瘀中醫(yī)評分表[12]。

1.6.3 P300檢測應用肌電-誘發(fā)電位儀聽覺oddball程序。記錄電極放于中央中線點，靶刺激頻率為2 kHz，隨機分布于非靶刺激中，靶刺激出現概率為20%，刺激強度為110 dB，濾波帶寬1～50 Hz，疊加30～50次。記錄到穩(wěn)定的P300后，測定刺激起始點至波峰頂點之間的時間為P300峰潛伏期，同時對靶刺激以按鍵方式計數。

1.7 臨床療效判定標準參考中醫(yī)證候療效判定標準[8，13]。痊愈：癥狀基本緩解且證候積分減少≥95%；顯效：70%≤癥狀明顯改善且證候積分減少<95%；好轉：30%≤癥狀明顯改善且證候積分減少<70%；無效：主要癥狀無明顯改善且證候積分降低< 30%。

有效率=(痊愈+顯效+好轉)/n×100%

2 結果

2.1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后，3組中醫(yī)證候積分均顯著降低(P<0.05)，中藥組、子午組中醫(yī)證候積分顯著低于同期對照組(P<0.05)，子午組中醫(yī)證候積分顯著低于同期中藥組(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 3組患者臨床療效比較子午組有效率為93.33%，高于中藥組的86.67%及對照組的76.67%，經KruskalWallis檢驗分析，差異有統計學意義(χ2=11.34，P=0.003)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較 例

2.3 3組患者治療前后MoCA量表評分比較與本組治療前比較，對照組MoCA量表中記憶與回憶部分及總分升高(P<0.05)；中藥組視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶與回憶、注意與集中、語言、定向力及總分均升高(P<0.05)；子午組各項指標均升高，其中總分顯著升高(P<0.01)。治療后，中藥組視空間與執(zhí)行能力、記憶與回憶以及總分高于同期對照組(P<0.05)；子午組視空間與執(zhí)行能力、記憶與回憶、注意與集中、定向力以及總分顯著高于同期對照組(P<0.01、P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.01)；子午組的視空間與執(zhí)行能力、記憶與回憶、注意與集中以及總分顯著高于中藥組(P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后MoCA量表評分比較 分)

2.4 3組患者治療前后P300潛伏期及波幅比較與治療前比較，治療后對照組頂區(qū)(Pz)潛伏期下降(P<0.05)；中藥組中央區(qū)(Cz)及Pz潛伏期均下降(P<0.05)，Cz、Pz波幅增加(P<0.05)；子午組Cz及Pz潛伏期顯著下降(P<0.01)，Cz、Pz波幅增加(P<0.05、P<0.01)。中藥組和子午組治療后的Cz、Pz潛伏期均低于對照組治療后(P<0.05)，子午組Cz、Pz波幅高于對照組治療后(P<0.05、P<0.05)。子午組治療后Cz、Pz潛伏期均低于中藥組治療后(P<0.05)，Pz波幅高于中藥組治療后(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者治療前后P300潛伏期及波幅比較

3 討論

MCI被認為是介于正常認知老化和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，屬于中醫(yī)學“健忘”“呆病”范疇，其病機以腎虛髓減為本，痰瘀內阻為標，臨床多以補腎填髓、活血化痰進行治療。“腦為髓海”“腦為元神之府”，腎精虧虛，腦髓不足，則元神失養(yǎng)，精神意識思維活動障礙[14]。MCI多發(fā)于老年人，年老陽氣消耗，陰氣虧虛，氣虛血瘀為其常見病理基礎，故對于老年MCI應注重益氣活血[15-16]。本研究以補腎活血方聯合子午流注納支法穴位敷貼治療MCI，有效率為93.33%，優(yōu)于單純西藥治療及中藥治療，可有效降低患者中醫(yī)證候積分，改善視空間和執(zhí)行能力、注意力和集中力、記憶和回憶能力、語言功能、命名、定向力及抽象思維能力，提高MoCA量表評分。

補腎活血方中黨參、茯苓、菖蒲、遠志為開心散組成。唐代孫思邈在《備急千金要方》中指出，“開心散，主好忘方”，其具有治療健忘的作用。研究發(fā)現，其具有降低腦組織GABA和血清iNOS水平，提高腦組織ATP/AMP，改善腦組織能量供應的作用，改善記憶[18]。方中巴戟天為補腎要藥，巴戟天低聚糖中的主要有效成分巴戟甲素，具有抗老年癡呆癥活性，與其提高抗氧化能力、激活腦能量代謝、改善膽堿能系統損傷和抑制大腦神經元凋亡等有關[18]。方中制首烏通過升高乙酰膽堿水平，改善膽堿攝取，提高受損的膽堿能神經功能，達到腦保護作用[19]。另外，丹參多酚酸具有降低海馬組織淀粉樣蛋白的表達及小膠質細胞的密度，保護神經元細胞及血管內皮細胞的超微結構，提高學習和記憶能力的作用[20]。

子午流注納支法穴位敷貼根據中醫(yī)天人合一整體觀，戌時是手厥陰心包經最旺之時，在陽氣由動轉靜時，有助于發(fā)揮中藥養(yǎng)心安神益智的作用，從而取得更好的臨床療效。子午流注將時間因素、空間因素與生物節(jié)律性結合起來，有助于臨床因時治病[21]。研究發(fā)現，子午流注耳穴壓貼有助于改善失眠，對失眠的改善也有助于記憶的改善[22]。子午流注結合中藥治療癡呆，可有效促進中藥的藥效發(fā)揮，改善認知功能障礙[23]。

P300是檢測認知功能的重要手段之一。P300測定不受文化水平限制，易合作，耗時短，對患者認知功能進行定量評價。現在有足夠的證據表明，P300的潛伏期和幅度在阿爾茨海默病中已改變。P300特征也受阿爾茨海默病藥物(膽堿能治療)的影響，P300的時間相關點位可能與信息編碼和記憶形成過程有關[24]。本研究發(fā)現，子午流注納支法穴位敷貼較中藥組或對照組可進一步降低Cz及Pz潛伏期，增加Pz波幅。研究發(fā)現，MCI患者的潛伏期明顯延遲于正常老人，并且P300潛伏期的Pz點改變可能有助于區(qū)分MCI和阿爾茨海默病[25]。

綜上所述，補腎活血方聯合子午流注納支法穴位敷貼治療MCI療效顯著，可進一步改善MCI患者中醫(yī)證候積分及學習記憶能力，提高臨床療效，其作用機制有待于進一步研究。