谷胱甘肽抑制氧化應激反應進展*

張成國，孫國祥，楊 曉，李 敏，楊修亮

（山東金城生物藥業有限公司，山東 淄博 255188）

谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的小分子三肽，分子量307.3[1]（圖1）。1921年被諾貝爾獎得主，英國皇家學會會長霍普金斯（Frederick G，Hopkins）發現。

谷胱甘肽是天然存在于體內的內源性物質，廣泛分布于人的肝、脾、腎、肺等器官組織和細胞（圖2），GSH 的主要特點是具有游離的巰基，因此具有很強的供電子或質子氫的能力，參與體內氧化還原過程，組成機體的抗氧化系統，清除各種過氧化和自由基[2]。GSH 的結構特點，決定了其可以通過調節細胞增生和基因表達速率[3]等，在生物體內發揮重要的生理功能，因此作為藥物被廣泛利用于臨床醫藥等相關領域[4-7]。例如，病毒性肝損傷、化學性肝損傷、腎損傷、各種低氧血癥、嚴重呼吸窘迫綜合癥等疾病。

本文對谷胱甘肽參與調控人體免疫系統，既可以增強人體免疫力，又可以通過抑制氧化應激及炎癥反應，從而抑制由此引發的過度免疫反應的機理進行分析。此次新冠肺炎造成重癥患者死亡的一個主要原因是COVID-19 感染肺泡細胞、肝細胞帶來免疫因子風暴，造成低氧血癥、呼吸窘迫綜合癥等并發癥。本文也就谷胱甘肽對治療新冠肺炎的可能性提出假設和推論。

圖1 GSH 的化學結構式

圖2 谷胱甘肽人體分布圖

1 谷胱甘肽抑制氧化應激反應及對免疫系統的作用

1.1 谷胱甘肽對免疫系統的作用

免疫系統是人體抵御所有病毒感染和健康威脅的第一道防線。人體的免疫系統非常復雜，主要通過淋巴細胞自動甄別、篩查和攻擊對人體有害的微生物、過敏原、癌細胞和移植的組織等。淋巴細胞體型較小，但結構精細，可以通過特定的免疫反應來消除病原體。B 淋巴細胞會甄別、標記病原體；被標記后的病原體會成為T 淋巴細胞的攻擊目標。輔助性T 細胞會誘發免疫細胞加入戰斗，殺手T 細胞會破壞這些病原體，當病原體被全部消滅后，抑制性T 細胞會誘導停止免疫反應。

在淋巴細胞攻擊病原體時會釋放出強氧化性化學物質，如過氧化物等，GSH 會中和此類強氧化性化學物質，從而保護淋巴細胞不受損傷。同時淋巴細胞也不斷地進行自我復制，吸收氧氣生成氧化物，抵御多種病原體的侵害。在此過程中需要更多的GSH 來中和這些生產的氧化物，提升淋巴細胞的抵御力，保護淋巴細胞的健康。綜上所述，在免疫系統消滅病原體的過程中，有兩種途徑需要消耗GSH，一種是需要GSH 來中和自由基，一種是需要GSH 來促進免疫細胞的增長。

在相似的研究中也發現，提升GSH 的含量能夠提升免疫系統抵御這類感染的能力。Dr. Bounous[8]及其麥吉爾大學的團隊開展了一項研究，觀察喂食富含GSH 前驅物的ABD 活性因子對實驗動物免疫力的影響。研究發現，實驗動物細胞內GSH 的含量有所提升，對外來物質的免疫反應也有所增強。有趣的是，在喂食富含酪蛋白的對照組中并未發現同樣的結果。由此發現，GSH 對免疫系統有兩方面的保護作用，一是提升免疫細胞的活性，二是在細胞內作為一種抗氧化劑發揮作用。

免疫系統通過多種細胞來抵御感染和其它健康威脅，這些細胞的健康生長和活性取決于GSH 的含量。谷胱甘肽（GSH）是所有免疫功能的核心，提升和維持谷胱甘肽的含量能夠將這些疾病對身體的損害降到最低。

1.2 提高人體抗氧化能力

人體每天都會產生大量的自由基，環境因素也會促進人體生成自由基。自由基氧化能力極強，適量的自由基是人體的衛士，可殺滅細菌、病毒，分解毒物；但過量的自由基卻會氧化人體正常物質，破壞細胞結構，促使細胞惡變。

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雖然哮喘、肺炎、支氣管炎等呼吸系統疾病的病因復雜，但是自由基等活性氧對組織和細胞的損傷，以此造成的持續炎癥反應及氧化應激是呼吸系統疾病的主要致病機制[9-11]。谷胱甘肽作為一種抗氧化劑，由于本身含有巰基（-SH），易受氧化，能夠快速有效清除掉人體內的自由基。因此在人體免疫系統中，谷胱甘肽可以通過自身氧化，來保護體內更多蛋白質和酶等分子中的巰基不被自由基等有害物質氧化，使它們能更好地發揮其生理功能。

人體中氧化劑過多或者抗氧化劑減少，均會導致機體氧化/抗氧化失衡。氧化過激能夠直接損傷生物大分子，引起炎癥因子基因表達與合成釋放造成炎癥損傷，直至細胞凋亡。隨著1987 年Cantin[12]等首次發表了關于肺纖維化中氧化應激的研究報告，越多越多的學者開始探索肺纖維化氧化損傷發病機制。研究表明糾正氧化/抗氧化失衡，升高血和肺組織中GSH 水平，能減輕氧化損傷導致的肺纖維化程度。

在一些損傷因素的作用下，人體內會被誘導產生大量自由基的堆積，細胞中抗氧化保護機制不足時，也會使活性氧產生堆積并對細胞產生毒性，從而形成氧化和抗氧化的不平衡狀態，醫學上稱這種狀態為氧化應激。而藥物阿拓莫蘭（主要成分為還原型谷胱甘肽，GSH）具有抗氧化、中和自由基功能，能抑制過氧化損傷作用[13]。也有研究表明生物體內的氧化代謝會產生少量的自由基，體內的抗氧化系統需要及時中和以維持自由基的代謝平衡。谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）是生物機體內重要的抗氧化酶之一，它可以消除機體內的過氧化氫及脂質過氧化物，阻斷活性氧自由基對機體的進一步損傷，是生物體內重要的活性氧自由基清除劑[14]。

因此谷胱甘肽作為天然存在于人體細胞內抗氧化系統中含量最多和最重要的物質，當之無愧成為人體清除自由基的主力軍，是“超級抗氧化劑”[15]。

圖3 GSH：一個非常有效的抗氧化劑

1.3 調控炎癥反應機制

炎癥反應是機體響應細菌、病毒、化學因子以及壞死組織等損傷因子所發生的防御反應。炎癥因子可以調控炎癥反應的發生、發展以及損傷組織的修復[16]，調控炎癥因子的表達是調控炎癥反應的關鍵步驟[17]，炎癥因子的表達失調與過敏、慢性炎癥、自身免疫疾病以及癌癥密切相關[18-19]。

在對炎癥因子的調控中，一氧化氮（Nitric Oxide，NO）的合成具有重要作用。利用NO 調控炎癥因子的表達已被廣泛用于調控炎癥反應的進程[20-22]。亞硝基化谷胱甘肽還原酶（S- nitrosoglutathione reductase，GSNOR）是體內NO 信號通路代謝調控的關鍵蛋白[23]。NO 信號通路受NOS（一氧化氮合成酶 NOS）和GSNOR 的雙重調控，NOS 合成NO，增強體內的NO 信號，而GSNOR 代謝體內的亞硝基谷胱甘肽（GSNO），下調NO 信號[24-25]，過度降低GSNOR 會破壞了NO 的內平衡，導致心臟、血管、呼吸道、肝臟等多個組織和器官中NO 信號的失調，影響機體的正常功能[26-29]。因此GSNOR 被認為是一個新的重要炎癥調控分子，臨床醫學上通過降低GSNOR 水平促進炎癥反應發生，通過上調GSNOR 水平抑制過度炎癥反應的發生。這其中，細胞內還原性谷胱甘肽的水平再次扮演了調控炎癥反應的重要角色。

人體免疫系統中的巨噬細胞也是通過上調iNOS（誘導型一氧化氮合成酶）和下調GSNOR 共同增強免疫炎癥反應[30]，反之則降低過度的炎癥反應以免損傷免疫細胞以及正常的組織，減少慢性炎癥等免疫系統相關疾病的發生。

1.4 治療自身免疫性疾病

正常情況下，人體內存在的有效抗氧化防御體系使自由基的產生與清除保持動態平衡。當自由基過度產生或集體的抗氧化防御體系功能受損時，機體將處于氧化應激狀態，從而導致組織細胞損傷[31]。

王仲臣等認為GSH 對慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）患者的肝纖維化和免疫功能具有重要的影響。GSH 是含有巰基的三肽類化合物，在人體內對生物氧化還原系統具有活化作用，起到清除自由基作用，可有效改善CHB 患者的肝功能損傷，具有較好的抗肝纖維化效果，因此可有效提高患者免疫功能及生活質量[32]。

同時，谷胱甘肽氧化還原系統包括還原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽（GSSG）、谷胱甘肽氧化酶和谷胱甘肽還原酶，具有對抗氧自由基、保護肺組織免受氧化損傷作用，被稱為組織抗氧化系統。近年來研究表明該系統功能降低或氧自由基生成增多，可使機體發生一系列有害氧化反應。因此有關谷胱甘肽與呼吸系疾病關系的研究得到愈來愈多的重視，并不斷取得進展。何權瀛也認為谷胱甘肽與呼吸系統的疾病也有重要關系[36]。

通過測定系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血清中總抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）和谷氨酰胺（GLN）的含量，分析得出SLE 患者體內氧化水平明顯升高，抗氧化能力顯著降低。研究發現[34]，SLE患者血清GSH 含量與正常對照組無統計學差異，而GLN含量顯著低于正常對照組，表明GLN 為合成、補充過氧化狀態下被消耗的GSH 提供了原料，因此及時補充外源性GLN 和GSH 可以增強機體抗氧化能力[35]。

2 谷胱甘肽對人體的其它作用

谷胱甘肽在人體中是一種重要的抗氧化劑，具有清除自由基、增強抗氧化物酶活性、提高機體抗氧化防御能力的功能。在急性感染，如急性肺炎中谷胱甘肽的作用非常明顯；在慢性感染，如肝炎或艾滋病中，GSH 的損耗更加明顯。因此臨床上已經把谷胱甘肽作為輔助藥物，廣泛用于多種疾病治療。

2.1 有效縮短呼吸機機械通氣時間

呼吸機使用不當會引起肺損傷，導致廣泛的肺泡-毛細血管膜損傷，肺泡炎性浸潤，并伴有炎性因子釋放等一系列肺損傷改變[37]。研究表明[39]，還原型谷胱甘肽因具有抗炎、抗氧化作用，可抑制IkB（人核因子抑制蛋白）磷酸化，從而減少活化NF-kB（核轉錄因子），控制基因轉錄，抑制相關細胞因子 IL-6（白介素 6）、IL-8、TNF-α（腫瘤壞死因子）的合成。同時通過影響IL-2 受體的表達，減少其與效應細胞的結合，促進lL-2、IL-6、IL-8（白細胞介素2/6/8）等在效應細胞中的內化及降解，減少效應細胞的活化。達到縮短機械通氣時間、縮短住院時間、縮短住ICU的時間，減少效應細胞，如粒細胞、單核細胞等的聚集和與靶細胞的黏附，達到保護靶細胞，延長患者生存時間的作用。

圖4 谷胱甘肽參與氧化還原平衡和機體免疫應答圖表

2.2 抗衰老及預防疾病

最新發表的醫學研究報告指出，谷胱甘肽有助于促進適應性免疫系統健康，因此提高谷胱甘肽水平對保持身體健康和預防疾病非常重要。以下為谷胱甘肽對免疫系統影響的研究成果：

美國印第安那大學醫學院鮑爾奇博士指出谷胱甘肽補充劑可清除體內有毒物質，恢復機體器官正常功能，延緩衰老，在增強免疫系統方面，至今沒有比它更好的方法了。

伍爾夫博士[38]：“德國癌癥研究中心經過多項研究得出的結論是，谷胱甘肽補充劑是有效提高免疫系統功能的產品。它可以克服常見于中老年人的細胞缺乏癥，這一缺陷明顯影響免疫系統細胞健康，并導致感染與發病率上升。因此，老年人更容易從補充谷胱甘肽獲益。此外，也建議年輕人定期補充。”

Gutman[40]也認為雖然只有重癥患者才會嚴重缺乏GSH，但健康人服用GSH 補充劑可以預防疾病，對自身健康也有保護作用。

2.3 抗癌作用

郭澄泓等認為GST（谷胱甘肽轉移酶）是一個解毒酶，它促進GSH 與進入生物體的異物結合。這些異物包括致癌代謝物，大部分可能來自生物體異物被氧化后產生的親電子的，能與生物體中的大分子如蛋白質和DNA等反應的各種致癌原。GSH 與這些致癌原結合，最后以硫醇尿酸衍化物形式排出[41]。

賀錫雯等也承認GSH 在通過一些酶系抑制脂質過氧化作用的啟動或終止脂質過氧化的發展時，盡管只是起到了間接清除作用，但依然可以阻斷新自由基的產生。GSH 的分子特性，各組織細胞內GSH 和GST 的豐富含量以及完整的代謝酶系統，為具有潛在細胞毒和遺傳毒損害的親電物質的解毒提供了一個重要的代謝途徑[42]。

3 對COVID-19 作用的推論

3.1 新冠病毒致死原理

新冠病毒首先與肺泡上皮細胞的ACE2 結合，開始攻擊肺部，隨著病情的發展，病毒還會擴散和攻擊其他臟器如脾、淋巴結、肝、腸等器官也被攻擊，最終引起器官衰竭。致死原因主要是低氧血癥，呼吸窘迫綜合癥及由此引起的并發癥。

3.2 新冠肺炎早期與低氧血癥

低氧血癥是指血液中含氧不足，動脈血氧分壓（PaO2）低于同齡人的正常下限，主要表現為血氧分壓與血氧飽和度下降。低氧血癥常出現在吸入氣中氧含量過低、肺泡氣體不足、彌散功能障礙和循環功能障礙。肺泡上皮細胞內襯液里同時含有大量谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px，GPx）及 GSH，GSH-Px 的還原能力依賴于高水平GSH 的存在[43]。

GSH-Px 在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）提供質子時催化H2O2與 GSH 反應，生成 H2O 和 GSSH，GSSH 通過谷胱甘肽循環被谷胱甘肽還原酶催化生成GSH，可以保證細胞內巰基量不減少。巰基與體內的自由基結合，可直接使自由基還原，使之轉化成容易代謝的酸類物質從而加速自由基的排泄。對貧血、中毒或組織炎癥造成的全身或局部低氧血癥患者，可減輕細胞損傷，促進修復[44]。因而谷胱甘肽可以用于對低氧血癥患者進行臨床治療，是國家食藥局批準的谷胱甘肽臨床適應癥之一。

3.3 新冠肺炎危重癥與急性呼吸窘迫綜合征

在受到COVID-19 感染的患者中，重癥患者會因為多種原因發展成急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），ARDS 是指嚴重感染 創傷、休克等肺內外襲擊后出現的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭，以肺泡毛細血管損傷為主要表現，屬于急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的嚴重階段。其臨床特征呼吸頻速和窘迫，進行性低氧血癥，X 線呈現彌漫性肺泡浸潤。谷胱甘肽能夠有效抑制自身免疫的應激反應，從而保護細胞免受氧化損傷。因而我們推論，谷胱甘肽可以抑制呼吸窘迫綜合征，用于對患者進行臨床治療。呼吸窘迫綜合征也是國家食藥局批準的谷胱甘肽臨床適應癥之一。

圖5 GSH 解除內外源毒物毒性圖圖解

3.4 新冠引起的并發癥

Lancet Respiratory Medicine 發表了華中科技大學和武漢金銀潭醫院聯合團隊的一項研究。這項研究對金銀潭醫院收錄的52 名新冠肺炎危重（critically ill）患者的臨床疾病進展和結果進行了研究。研究結果顯示，年齡更大（>65 歲），并且具有基礎疾病史和急性呼吸窘迫綜合征的患者致死風險更大。并且54%的新冠肺炎患者存在著不同程度的肝損傷。谷胱甘肽對治療肝病、呼吸系統病和其他慢性病等都有顯著的療效。

綜上所述，作為內源性解毒劑的GSH，能有效清除由于低氧血癥和急性呼吸窘迫癥在人體中產生的各種有害過氧化物質和過多的自由基，從而起到抑制自身的免疫系統應激反應的作用。而且作為一種老藥新用，我們希望谷胱甘肽能早日引起各領域專家的關注，盡早通過臨床試驗，為拯救生命贏得寶貴的時間，為疫情防控發揮作用。