加味左歸飲治療粵西地區腎陰虛型更年期綜合征的療效觀察

梁潔源，張帆，王文娜，譚茗丹

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006；2.茂名市中醫院，廣東茂名 524000）

更年期綜合征又稱絕經期綜合征（menopause syndrome，MS），是指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀。目前，臨床有效的治療手段是激素補充治療，如芬嗎通、替勃龍等，然而，長期使用激素會增加子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、靜脈血栓等風險，且停藥后容易出現癥狀反彈的現象[1-2]。大量臨床研究[3-4]證明，中藥能有效改善更年期綜合征，且具有毒副作用小、安全性高、不易反彈等優點。本研究以粵西地區的更年期綜合征患者為研究對象，根據粵西地區氣候炎熱潮濕，易感濕熱之邪，而濕易困脾，故絕大部分患者脾胃功能欠佳的特點，采用張帆教授經驗方加味左歸飲（即在原方的基礎上，減少滋膩礙胃之品，加用健脾益胃之藥）以治療粵西地區腎陰虛型更年期綜合征患者，取得令人滿意的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年10月～2020年3月在廣州中醫藥大學附屬茂名市中醫院就診的腎陰虛型更年期綜合征患者，共100例。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各50例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照人民衛生出版社出版的第8版《婦產科學》[5]中有關更年期綜合征的診斷標準。①年齡在45～55歲；②臨床癥狀有：月經紊亂或閉經、潮熱汗出、心悸、眩暈、頭痛、耳鳴、腰膝或足跟疼痛、失眠健忘、焦慮抑郁、性交困難、尿路感染等；③輔助檢查：連續兩次測得促卵泡生成素（FSH）＞40 U/L且雌二醇（E2）＜20 pg/mL。

1.2.2 中醫診斷標準 參照人民衛生出版社出版的第2版《中醫婦科學》[6]，符合絕經前后諸癥腎陰虛型的證候表現：絕經前后，月經紊亂或閉經，潮熱汗出，五心煩熱，眩暈耳鳴，腰膝或足跟疼痛，皮膚瘙癢，口干，尿少便結，失眠健忘，舌紅苔少，脈細數等。

1.3 納入標準①符合上述更年期綜合征診斷標準；②中醫證型為腎陰虛型；③長期居住于粵西地區；④近1個月內未服用雌、孕激素類藥物；⑤愿意接受本治療方案，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①對本研究用藥過敏的患者；②依從性差，不能按時服藥或中途放棄治療的患者；③患有子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮肌瘤、子宮內膜增生等雌激素依賴疾病的患者；④患有糖尿病、高血壓、心腦血管疾病以及有血栓形成風險和其他危重疾病的患者；⑤患有嚴重的肝腎功能損傷患者；⑥用藥過程中出現嚴重不良反應的患者；⑦患有精神性疾病，無法配合研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 給予口服加味左歸飲治療。方藥組成：黨參15 g，菟絲子15 g，女貞子15 g，白芍15 g，白術15 g，茯苓15 g，熟地黃10 g，山茱萸15 g，五味子8 g，合歡皮15 g，山藥15 g，丹參15 g，牛膝15 g。上述中藥統一由廣州中醫藥大學附屬茂名市中醫院中藥房提供。每日1劑，每劑煎煮2次，分早晚2次服用。1個月為1個療程，共治療3個療程。

1.5.2 對照組 給予口服芬嗎通治療。用法：（通用名稱：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，由Abbott Healthcare Products B.V公司生產，批準文號：進口藥品注冊證號H20150335），每天1次，每次1粒，28 d為1個療程。前14 d每天口服1片磚紅色藥片（內含雌二醇2 mg），后14 d每天口服黃色藥片（內含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg），休息2 d后開始下一個療程，共治療3個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 國內改良Kupperman評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，于治療前、治療3個月后及停藥3個月后對各項癥狀進行國內改良Kupperman評分。其中：4分癥狀有潮熱出汗；2分癥狀有感覺異常、失眠、焦慮、性交困難；1分癥狀有頭暈、疲倦、關節痛、頭痛、心悸、皮膚瘙癢。每種癥狀評分根據其程度分別乘以程度因子（按輕、中、重度分別計1、2、3分）后相加，得出Kupperman評分的總分。滿分為54分。

1.6.2 血清E2、FSH水平測定 觀察2組患者治療前、治療3個月后及停藥3個月后的血清E2、FSH等性激素水平的變化情況，統一在月經第2～4天進行抽血，由本院檢驗科采用放射免疫法完成檢測。試劑盒來源于天津九鼎醫學生物有限公司。

1.6.3 安全性評價 觀察2組患者治療過程中是否出現不良反應，監測患者的生命體征、血糖、血壓、肝腎功能、凝血功能和子宮內膜厚度等，評價2組用藥的安全性。

1.7 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]擬定療效標準。痊愈：Kupperman積分減少95%以上；顯效：Kupperman積分減少70%～95%；有效：Kupperman積分減少30%～70%；無效：Kupperman積分減少不足30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法采用SPSS 18.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較對照組患者的年齡為45～55歲，平均（50.1±2.4）歲，病程為（4.9±4.8）個月；試驗組患者的年齡為45～55歲，平均（49.8±2.7）歲，病程為（4.7±5.2）個月。2組患者的年齡、病程、病情等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療3個月后，試驗組的總有效率為92.0%（46/50），對照組為84.0%（40/50）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組更年期綜合征患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinicalefficacy in the two groups of the menopause syndrome women [例（%）]

2.3 2組患者治療前后及停藥3個月后Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較表2結果顯示：治療前，2組患者的Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的Kupperman評分和血清FSH水平均較治療前降低，E2水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）；停藥3個月后，試驗組的Kupperman評分和血清FSH水平仍較治療前降低，E2水平仍較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）；而對照組的Kupperman評分和血清FSH、E2值又基本恢復至治療前水平，差異均無統計學意義（P＞0.05）。組間比較，試驗組在停藥3個月后對Kupperman評分和血清FSH水平的降低作用及對血清E2水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組更年期綜合征患者治療前后及停藥3個月后Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較Table 2 Comparison of Kupperman index scores and serum FSH and E2 levels in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment and 3 months after medication suspension （±s）

表2 2組更年期綜合征患者治療前后及停藥3個月后Kupperman評分和血清FSH、E2水平比較Table 2 Comparison of Kupperman index scores and serum FSH and E2 levels in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment and 3 months after medication suspension （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組例數（例）50 50 50 50 50 50時間治療前治療后停藥3個月后治療前治療后停藥3個月后Kupperman評分（分）23.8±3.0 8.4±5.4①9.2±4.2①②24.0±3.5 10.1±5.8①23.5±5.3 FSH（U?L-1）80.6±19.9 58.6±14.7①61.6±15.3①②77.4±19.4 64.2±14.1①71.4±11.7 E2（pg?L-1）18.3±11.4 77.1±18.3①62.1±11.3①②17.5±12.0 74.8±18.5①21.0±12.0

2.4 2組患者治療前后各項癥狀評分比較表3結果顯示：治療前2組患者各項癥狀評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者的潮熱汗出、感覺異常、失眠、焦慮、性交困難、頭痛、頭暈、心悸、疲倦等癥狀評分均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），而皮膚瘙癢、關節痛等癥狀評分均無明顯變化（P＞0.05）；對照組患者的潮熱汗出、焦慮、性交困難、皮膚瘙癢等癥狀評分均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），而感覺異常、失眠、頭痛、頭暈、心悸、疲倦等癥狀評分均無明顯變化（P＞0.05）。組間比較，試驗組對潮熱汗出、感覺異常、失眠、頭痛、頭暈、心悸、疲倦等癥狀評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組更年期綜合征患者治療前后各項癥狀評分比較Table 3 Comparison of the scores of the clinicalsymptoms in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment （±s，分）

表3 2組更年期綜合征患者治療前后各項癥狀評分比較Table 3 Comparison of the scores of the clinicalsymptoms in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment （±s，分）

組別試驗組對照組時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值潮熱汗出9.86±1.96 2.60±1.98②③10.94＜0.001 9.60±2.19 0.80±2.12②10.40＜0.001感覺異常1.00±1.01 0.33±0.71②③11.15＜0.001 0.83±0.98 0.54±0.77 1.80 0.063失眠2.60±1.26 1.60±0.81②③2.94 0.005 2.80±1.24 2.30±0.80 1.72 0.890焦慮4.13±0.89 2.66±0.96②4.84＜0.001 4.33±9.22 2.96±0.86②5.96＜0.001性交困難1.33±1.38 0.56±0.73①2.08 0.041 1.30±1.23 0.50±0.62①3.15 0.030

（續表3）

2.5 安全性評價治療過程中，2組患者均無明顯不良反應發生，患者的生命體征、血糖、血壓、肝腎功能、凝血功能和子宮內膜厚度等均無明顯異常改變。

3 討論

關于更年期綜合征，中醫古籍無此病名，根據其臨床表現，應歸屬于“絕經前后諸癥”“臟躁”“百合病”等范疇。在治療方面，針對腎陰虛型更年期綜合征，目前尚無統一的治療標準，較多醫家認可的是左歸丸合二至丸或左歸飲，但仍需根據患者癥狀的輕重進行加減[6]?；浳鞯貐^由于處于熱帶和亞熱帶區域，全年高溫，雨量充沛，加上地處沿海，環境氣候潮濕。久居濕地是濕熱體質形成的重要因素之一，而濕易困脾，故粵西地區人群絕大部分脾胃功能欠佳，且伴有不同程度的濕熱體質。因此，本研究在治療腎陰虛型更年期綜合征患者時，采取在左歸飲的基礎上，減少滋膩礙胃之品，加用健脾益胃之藥，使其更加適用于粵西地區患者的體質特點。

左歸飲出自明代醫家張景岳的《景岳全書》，是在六味地黃丸“三補”的基礎之上加入枸杞子、炙甘草以純甘壯水之藥，主治真陰不足證。而本研究的加味左歸飲是在左歸飲的基礎上去枸杞子、炙甘草，加黨參、白術、茯苓以增強健脾益氣，菟絲子、女貞子以補益肝腎，白芍以柔肝緩急，合歡花以疏肝解郁，丹參以活血解郁，五味子以安神收斂止汗，牛膝以強筋骨，全方具有補益肝腎、健脾益氣、疏肝解郁、收斂安神的功效。方中黨參味甘性平，歸脾、肺經，具有健脾益肺、養血生津之功效，藥理研究[8]表明其具有增強造血功能、調節血壓、保護胃腸道、增強免疫、抗疲勞、保護神經、抗菌、抗炎、降血脂等功效；白術性溫，味甘苦，歸脾、胃經，有健脾益氣、燥濕利水功效，其具有抗炎、抗腫瘤、提高機體免疫力、抗衰老、調節胃腸等藥理作用[9]；菟絲子性平，味甘辛，歸肝、腎經，具有固精縮尿、安胎、補益肝腎、明目止瀉之功效，其具有改善生殖功能、影響骨代謝、延緩衰老、調節免疫系統等藥理作用[10]；女貞子性涼，味甘苦，歸肝、腎經，具有補益肝腎、明目、清虛熱等功效，藥理研究[11]表明其具有抗炎、抗病毒、調血脂、抗肥胖、降血糖、強心、抗骨質疏松等藥理作用；熟地黃性微溫，味甘，歸肝、腎經，具有補血滋陰、填精益髓的功效，其具有抗衰老、增強免疫力等藥理作用[12]；山茱萸性微溫，味酸澀，歸肝、腎經，具有補益肝腎和澀精固脫之功效，其具有抗炎、心腦血管保護、抗氧化和抗衰老等藥理作用[13]；山藥性平，味甘，歸脾、肺、腎經，具有補脾養胃、生津益肺、補腎澀精等功效，其具有抗氧化、抗衰老、調節免疫、抗腫瘤、降血糖等藥理作用[14]。五味子性溫，味酸，歸肺、腎、心經，具有斂肺、滋腎、生津、止汗、澀精功效，有鎮靜、寧神安定、改善心肌營養和功能等藥理作用[15-16]。合歡花性平，味苦，能合心志，開胃理氣，解郁，善治心虛失眠，研究[17]表明其具有改善抑郁癥狀的藥理作用；丹參性微寒，味苦，歸心、心包、肝經，具有活血化瘀、養血安神功效，藥理研究[12]表明丹參素對心肌細胞具有良好的保護作用；川牛膝性微寒，味甘、微苦，具有補肝腎、強筋骨、活血通經、利尿通淋之功效，藥理研究[18]表明牛膝甾酮能夠通過上調成骨分化相關基因及刺激自噬體的形成而促進成骨細胞分化的作用。

本研究結果顯示，在安全性方面，治療過程中，2組患者均未發現有明顯的不良反應，患者的生命體征、血糖、血壓、肝腎功能、凝血功能和子宮內膜厚度等也均無明顯異常改變，表明2組用藥均具有較高的安全性。在療效方面，治療3個月后，試驗組的總有效率為92.0%（46/50），對照組為84.0%（40/50）；組間比較（秩和檢驗），試驗組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。在Kupperman評分和性激素水平方面，治療后，2組患者的Kupperman評分和血清FSH水平均較治療前降低，E2水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）；停藥3個月后，試驗組的Kupperman評分和血清FSH水平仍較治療前降低，E2水平仍較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而對照組出現病情反彈現象，患者的Kupperman評分和血清FSH、E2值又基本恢復至治療前水平，差異均無統計學意義（P＞0.05）。在改善癥狀方面，試驗組能有效改善患者潮熱汗出、感覺異常、頭痛、失眠、焦慮、頭暈、性交困難、心悸、疲倦等癥狀（P＜0.05或P＜0.01），而對照組僅能改善潮熱汗出、性交困難、焦慮、皮膚瘙癢等癥狀（P＜0.05或P＜0.01）。結果表明加味左歸飲能有效改善更年期綜合征，停藥后癥狀不易反彈，較對照組具有長效穩定的優勢，且試驗組能較大程度地改善患者更年期的各種癥狀，提高患者的生活質量。

綜上所述，針對粵西地區腎陰虛型更年期綜合征患者，加味左歸飲能有效改善患者臨床癥狀、性激素水平和生活質量，相比激素替代療法，該治療方案療效更好、安全性更高，適合在粵西地區推廣應用，但是否適用于其他地區，有待進一步深入研究。