冰片酯的合成、結構表征及工藝優化

陳傳兵，伍海濤，宓穗卿，王寧生

（廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405）

冰片（borneol）是世界上最早應用的天然有機成分藥物。冰片具有抗炎鎮痛、抗心肌缺血、腦保護、促透等廣泛的藥理作用[1-2]，多用于促進吸收劑，在臨床應用中常作為中醫方劑配伍的“佐使藥”加以廣泛使用，可以增強方劑中君藥與臣藥的作用并引諸藥直達病所[3]。冰片能改變血腦屏障、眼角膜、皮膚及其他黏膜的結構，促進其他藥物透過這些結構到達作用部位[4]。但在長期的臨床用藥中，冰片自身存在的弱點逐漸顯露出來。冰片易揮發[5]，在制劑生產和儲存過程中易流失，既影響了制劑的質量和療效，同時存在一定毒副作用[6]，在體內可轉化為有毒性的樟腦[7]，影響了冰片的臨床應用。

以天然化合物作為先導化合物，對其結構進行修飾或改造是發現高效低毒新藥的有效途徑之一。有研究結果表明，結構修飾得到合成冰片酯對改善已知藥物的藥理學活性具有很大的作用[8]，可有效克服冰片的揮發性且不宜與藥物直接做成制劑的缺點，也可降低冰片的毒副作用，增強母體藥物和冰片的治療作用，改善其藥代動力學參數，使母體藥物透皮作用和通過血腦屏障能力增強等。本課題組前期合成苯甲酸冰片酯[9]，并研究了冰片酯的鎮痛作用[10]和對驚厥模型小鼠氨基酸類神經遞質的影響[11]以及透皮作用[12]。本研究利用前藥原理，對冰片母體進行修飾，合成了4個新的冰片酯類衍生物，分別為4-硝基苯甲酸冰片酯、2-氯苯甲酸冰片酯、4-氯苯甲酸冰片酯、萘乙酸冰片酯，冰片酯類衍生物結構均經FT-IR、13CNMR，1HNMR加以確證，并進一步對合成工藝進行了優化，以期為后期的進一步開發應用奠定基礎，現將研究結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器天然冰片，購自江西林科天然冰片廠，對甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、2-氯苯甲酸、4-氯苯甲酸、萘乙酸、甲苯、碳酸鈉，購自廣州東巨化學試劑廠。所用試劑均為分析純或化學純。FI-IR EQUINOX 55紅外光譜儀（KBr壓片）、AV-500 Bruker 500MHz核磁共振儀（德國Bruker公司）；8100型顯微熔點測定儀（北京科儀電光儀器廠）。

1.2 冰片酯的制備100 mL圓底燒瓶中加入1 g天然冰片、一定比例的酸及0.1 g催化劑（甲苯-4-磺酸），量取50 mL甲苯作為溶劑使之充分溶解，在圓底燒瓶中放入磁力攪拌子，瓶口裝上分水器，事先在分水器中加入10 mL甲苯，再裝上回流管，110℃溫度油浴加熱，攪拌回流4～6 h。反應停止后得到棕褐色的黏稠液體，通風櫥放置冷卻至室溫。在反應產物中慢慢加入飽和碳酸鈉溶液調節至無氣泡產生，pH值為中性，油水混合物轉移至250 mL分液漏斗中，分液取上層深色有機層后，揮干溶劑得到固體。淡黃色固體經乙酸乙酯或乙醇進行重結晶，最后得到白色或淺黃針狀固體純品。反應方程式如圖1所示：

圖1 冰片與酸的反應Figure 1 Reaction of borneoland acid

2 結果

2.1 冰片酯的結構表征

2.1.1 4-硝基苯甲酸冰片酯 為白色粉末狀固體，難溶于水，可溶于氯仿、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑。熔點103.3～103.6℃。

13CNMR（125 Hz，CDCl3/TMS，δ，ppm）：14.00，19.00，20.24，25.89，28.23，36.98，45.15，48.60，49.21，81.00，123.55，130.62，136.25，150.48，164.94。

1HNMR（500 Hz，CDCl3/TMS，δ，ppm）：0.82（s，3H），0.87（s，3H），0.90（s，3H），0.95～0.99（m，1H），1.29～1.35（m，1H），1.66～1.79（m，2H），1.88～1.95（m，1H），2.30～2.38（m，1H），2.62～2.64（t，2H），2.65～2.68（t，2H），4.90～4.93（m，1H），5.13～5.16（m，1H），8.30（di，2H），8.20（di，2H）。

UV：261 nm；IR（KBr壓片）v/cm-1：特征峰1 707.04（酯，C=O），1 523.13（s，NO2），1 347.39（s，NO2），硝基伸縮振動出現強吸收，1 384.17（s，CH3），甲基伸縮振動出現較強強吸收。1 122.61（酯，C-O），1 102.17（酯，C-O），869.21（s，Ar C-H），C-H伸縮振動出現強吸收，顯示出對位取代苯的特點。

2.1.2 2-氯苯甲酸冰片酯 為白色結晶。產物難溶于水，可溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等有機溶劑。熔點41.4～42.2℃。

13

CNMR（125 Hz，CD3OD/TMS，δ，ppm）：14.07，19.30，20.20，28.40，29.00，37.80，46.35，64.95，83.00，128.00，132.00，132.20，133.70，132.30，134.00，167.75。

1

HNMR（500 Hz，CD3OD/TMS，δ，ppm）：0.93（s，3H），0.95（s，3H），1.00（s，3H），1.16～1.19（m，1H），1.29～1.41（m，2H），1.74～1.81（m，2H），2.11～2.13（m，1H），2.48～2.50（m，1H），5.13（m，1H），8.30（di，2H），8.20（di，2H）。

UV：232 nm；IR（KBr壓片）v/cm-1：特征峰1 722（酯，C=O），1 377（s，CH3），甲基伸縮振動出現較強強吸收。1 278（酯，C-O），1 122（酯，C-O），755（s，Ar C-H），C-H伸縮振動出現強吸收，顯示出鄰位取代苯的特點。

根據澆包澆口的大小來確定最下層澆注系統直澆道的直徑，與單層澆注系統的設計相似，堵截式澆注系統中的每層澆注系統單獨相對于澆包澆口都要確保有足夠大的開放度，從而避免與該層澆注系統相鄰的上層澆注系統過早進鋼。堵截式澆注系統磚管選用高鋁磚，依次為澆口杯、兩通磚管、變徑磚管及三通磚管，澆注系統設計為上下兩層，上下層接口處用變徑磚管作為過渡連接，如圖1所示。

2.1.3 4-氯苯甲酸冰片酯 為白色結晶。產物難溶于水，可溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等有機溶劑。熔點170.2～170.8℃。

13

CNMR（125 Hz，CD3OD/TMS，δ，ppm）：13.86，19.20，20.60，27.07，29.10，39.34，46.45，48.95，81.80，127.10，129.50，129.80，131.80，132.30，139.84，169.59。

1

HNMR（500 Hz，CD3OD/TMS，δ，ppm）：0.85（s，3H），0.89（s，3H），0.98（s，3H），1.20～1.28（m，1H），1.29～1.41（m，2H），1.72～1.77（m，2H），2.36（m，1H），2.71（m，1H），3.97（m，1H），8.00（di，2H），7.48（di，2H）。

UV：232 nm；IR（KBr壓片）v/cm-1：特征峰1 683（酯，C=O），1 384（s，CH3），甲基伸縮振動出現較強強吸收。1 306（酯，C-O），1 176（酯，C-O），762（s，Ar C-H），C-H伸縮振動出現強吸收，顯示出對位取代苯的特點。

2.1.4 萘乙酸冰片酯的合成 為白色結晶。產物難溶于水，可溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等有機溶劑。熔點35.6～36.9℃。

CNMR（125 Hz，CD3OD/TMS，δ，ppm）：13.77，19.12，20.00，27.85，28.75，37.60，40.40，46.20，49.30，81.80，125.00，126.60，126.80，127.30，128.90，129.20，132.40，133.50，135.40，134.00，167.75。

1

HNMR（500 Hz，CD3OD/TMS，δ，ppm）：0.68（s，3H），0.84（s，3H），0.88（s，3H），0.95～1.15（m，1H），1.58～1.62（m，2H），1.64～1.68（m，2H），2.25～2.32（m，1H），2.48～2.50（m，1H），4.13（s，2H），4.84（m，1H），7.45（di，2H），7.53（m，2H），7.83（tri，1H），7.90（di，1H），8.04（di，1H）。

UV：232 nm；IR（KBr壓片）v/cm-1：特征峰1 730（酯，C=O），1 384（s，CH3），甲基伸縮振動出現較強強吸收。1 214（酯，C-O），1 170（酯，C-O），790（s，Ar C-H），C-H伸縮振動出現強吸收。

2.2 冰片酯合成工藝的優化正交試驗最大限度地排除了其他因素的干擾和非均衡分散性所造成的誤差，因此，只要比較諸因素各水平試驗考察指標的平均值，即可估計各因素對實驗指標影響程度的大小，并確定優化條件。因此，冰片酯合成工藝的研究可采用正交試驗完成。

2.2.1 考察因素的確定 影響酯化反應的因素很多，主要包括：反應物的投料比、反應溫度、反應時間及催化劑等。反復試驗后選定了對甲苯磺酸為催化劑，故最終確定的考察因素主要有：反應物投料比、反應溫度與反應時間。

經預試驗，以反應物投料比、反應溫度、反應時間為考察因素，采用L9（34）正交試驗表安排試驗，以3，5-二硝基苯甲酸冰片酯產率為評價指標，進行工藝優選。其因素水平見表1。

表1 冰片酯合成工藝正交試驗因素水平表Table 1 The factors and levels in orthogonal design for borneolester synthesis process

2.2.2 試驗表與試驗結果 按表1中的因素和水平排列出9次正交試驗，分別進行了合成實驗和樣品分析計算，結果見表2～4。方差分析結果顯示各因素對試驗結果均無顯著性影響。但通過表3極差R值的直觀數據分析，以目標產物的產率為考察指標，得出了A、B、C三因素對反應的影響順序如下：反應溫度（B）＞反應時間（C）＞投料比（A）。優化合成條件為：A3B1C3，即冰片與酸投料比為1∶1.2，反應溫度為110℃，反應時間為6 h。

表2 冰片酯合成工藝正交試驗結果Table 2 Orthogonal design results for borneolester synthesis process

表3 極差分析結果Table 3 Range analysis results

表4 方差分析表Table 4 Analysis of variance results

3 討論

本研究對冰片酯進行了合成、結構表征及工藝優化。

3.1 化合物的結構

3.1.11HNMR譜和13CNMR譜 目標化合物的1HNMR譜中，苯環氫的化學位移7.00～8.00 ppm，當苯環上連有吸電子基時（如硝基，鹵素等），苯環氫的化學位移向低場移動；目標化合物的13CNMR譜中，苯環碳的化學位移128.00～135.00 ppm，羰基碳（C=O，酯）化學位移165 ppm附近。當苯環上連有吸電子基時（如硝基，鹵素等），苯環碳的化學位移向低場移動。目標化合物的3CNMR譜中，苯環和冰片母核各基團吸收峰都能得到合理的歸屬。證實了目標化合物的結構。

3.1.2 IR光譜 1 700 cm-1附近為羰基的吸收；當苯環上連有吸電子基時（如硝基，鹵素等），向低波數動；1 600 cm-1附近為碳氧雙鍵的伸縮振動；1 200 cm-1附近處為酯分子中的C-O-C伸縮振動。

3.2 合成工藝分析冰片酯合成工藝的各個影響因素，發現當投料比在研究設計的考察范圍內時，產品的產量存在一個最大值，這說明投料比所選取的考察范圍是合理的；而隨著溫度、反應時間兩因素的增加，產量仍呈上升趨勢，因此，適當延長反應時間以及提高反應溫度有利于獲取更高的產量。但進一步實驗發現，由于該合成反應所用的原料有升華性，在具體實驗操作中，當溫度高于120℃時水與甲苯形成共沸物除掉；另外，實驗中也考察了反應時間長短對產物的影響，當反應時間達到7 h以上時，產物顏色加深，副反應增多，不利于產物的純化。綜合各影響因素分析結果，最終確定了冰片酯的最佳合成條件。

綜上所述，冰片酯的合成工藝，原料易得，分離純化簡單易行，經過優化后收率較高，優化后的工藝條件為：A3B1C3，即冰片與酸投料比為1∶1.2，反應溫度為110℃，反應時間為6 h。該工藝對于更多冰片酯類衍生物的開發，擴大冰片的應用范圍有一定參考價值。