針灸療法與西藥對照治療圍絕經期失眠癥療效和安全性的系統評價

彭穎君，鐘禮倫，黃云城，李滋平

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣東省中醫院針灸科，廣東廣州 510120）

圍絕經期失眠癥（perimenopausal insomnia，PMI），又稱為“圍絕經期睡眠障礙”“更年期失眠”等，是圍絕經期女性的多發病，主要表現為睡眠質量差、夜晚難入眠、白天困倦等。有報道[1]指出，我國PMI的發病率近80%，而圍絕經期婦女發生失眠的幾率較絕經前婦女發病的幾率高2倍以上[2]。研究[3-4]指出，長時間的失眠可能誘發焦慮、抑郁等精神疾病，增加心腦血管疾病、糖尿病、肥胖等疾病的風險，影響患者心理健康，降低其工作能力及生活質量。西醫認為，PMI可能與體內下降的雌激素水平使內分泌和神經遞質紊亂，導致迷走神經功能下降、交感神經興奮性提高、血管收縮性增加有關[5]。西醫干預措施主要以口服苯二氮類藥物以鎮靜催眠或激素替代療法[6]等為主，但長期使用藥物容易出現集中力降低、靈敏度低下、記憶力下降等不良反應，個別患者可能會出現耐藥性、依賴性、戒斷反應等副作用[7]，或出現焦慮、抑郁等并發癥，進而導致失眠反復。

PMI屬中醫的“不寐”“經斷前后諸證”的范疇，該病是由于女子絕經后“任脈虛、太沖脈衰少”，臟腑陰陽失衡，肝血漸虧，無法濡養腎精，腎之陰陽失調，腎水無法上滋心陽，心腎失交則出現不寐。針灸治療的方式眾多，如針刺、艾灸、穴位注射、埋線等，通過調整臟腑陰陽，疏通經絡，以達到治療的效果，具有療效明確、安全性良好的優勢。研究[8-9]指出，針刺通過調節大腦的單胺類神經遞質5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），以及上調參與睡眠免疫調節的白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的含量，來調節神經功能以改善睡眠達到治療失眠的目的。

目前，有較多關于針灸治療PMI的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）的文獻，但缺少比較針灸與西藥以及不同針灸療法與西藥的臨床療效及安全性的系統評價，故本研究檢索并篩選相關的RCTs，評價納入研究的質量、評估其偏倚風險，以比較針灸療法與西藥治療PMI的療效和安全性，以期為臨床上針灸療法治療PMI提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通過計算機檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、維普期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、美國醫學在線（PubMed）、科學網（Web of Science）、國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等數據庫。使用主題詞和自由詞相結合的方式檢索，中文檢索詞：“針灸”“針刺”“艾灸”“電針”“腹針”“穴位注射”“耳穴”，及“圍絕經期/更年期失眠”或“圍絕經期/更年期睡眠障礙”；英文檢索詞：“acupuncture” OR“moxibustion” OR“electroacupuncture” OR“abdominal needle” OR“acupoint injection” OR“auricular acupoint”et al，AND“perimenopausal/perimenopause insomnia”OR“menopausal/menopause sleep disorder”。必要時手工檢索，避免遺漏。檢索時限從數據庫建庫至2020年4月。

1.2 文獻納入標準

（1）研究類型為臨床隨機對照試驗，2組病例基線均衡，具有可比性；（2）研究對象為圍絕經期女性；（3）治療組的干預措施為任意針灸療法，或針灸療法聯合西藥，不限取穴和療程，對照組為口服西藥；（4）研究的結局指標為治療總有效率、匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、改良更年期綜合征自測表（改良Kupperman評分）等。

1.3 文獻排除標準

（1）重復發表的文獻；（2）其他類型的文獻，如綜述、驗案、動物實驗、自身對照的試驗等；（3）使用了不恰當隨機分配方法的研究，如：按就診順序、病歷號的奇偶數等方式分配；（4）研究對象為圍絕經期綜合征患者，但主要癥狀不是失眠；（5）因腫瘤、精神疾患、在透析治療過程中出現繼發性失眠的圍絕經期患者；（6）研究中治療組的干預措施使用了中藥、中成藥，而對照組未使用該中藥、中成藥；（7）研究內容為使用不同的針灸療法或穴位對比療效的研究；（8）文中缺少明確的診斷標準或療效標準；（9）數據缺失或統計分析方法不當的文獻；（10）經聯系原文作者等方法后仍無法獲取全文的文獻。

1.4 文獻篩選及資料提取

檢索完成后，使用Endnote軟件管理文獻，剔除重復發表的文獻后，瀏覽標題和摘要進行初步篩選。如遇隨機對照試驗則閱讀全文，再篩選出符合標準的研究。此過程由2名研究者獨立完成，若意見不同，則由第3名研究者裁決納入與否。使用Excel軟件提取最終納入研究的信息，包括第一作者、發表年份、診斷標準、療效標準、觀察指標，2組的干預措施、樣本量、療程、安全性分析以及隨機分配方法、分配隱藏、盲法、隨訪或失訪等。

1.5 文獻質量評價

1.5.1 Jadad評分

按Jadad評分量表[10]對納入文獻進行質量評價：（1）隨機序列產生：研究的隨機序列產生方式恰當得2分，僅有“隨機”字樣得1分；（2）盲法：研究描述了盲法的使用并且恰當得2分，僅提及設盲但無描述方法得1分，缺少或未提及盲法的實施得0分；（3）退出和失訪：描述了退出和失訪病例的數量和原因者得1分，未提及者不得分。總分5分中，3～5分為高質量研究，1～2分為低質量研究。

1.5.2 偏倚風險評估

使用Cochrane推薦[11]的風險評估工具Review Manager 5.3軟件，分別從選擇性偏倚、實施性偏倚、測量性偏倚、失訪性偏倚、報告性偏倚及其他偏倚這6個方面評估納入文獻。過程中若出現意見分歧，則請第3方做出決定。

1.6 統計分析

使用RevMan 5.3軟件分析納入研究的數據。當異質性檢驗提示研究間異質性不大（P≥0.05或I2＜50%），選用固定效應模型。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示；連續性變量以均數差值（mean difference，MD）和95%CI表示。當各研究間存在異質性（P＜0.05或I2≥50%），選擇隨機效應模型分析，并進行亞組分析及敏感性分析了解異質來源；當納入研究數超過一定數量時，需進行敏感性分析。發表性偏倚使用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索過程

共檢索出807篇文獻，其中，中文文獻725篇，英文文獻82篇。經篩選后，最終納入34篇中文文獻[12-45]，具體篩選流程見圖1。

圖1 針灸療法與西藥對照治療圍絕經期失眠癥（PMI）文獻檢索和篩選流程圖Figure 1 Flow chart for searching and screening literatures on acupuncture-moxibustion therapy in comparison with western medicine for the treatment of perimenopausalinsomnia

2.2 納入文獻的基本特征

34篇納入文獻的樣本量共2 876例，其中，治療組1 459例，對照組1 417例。納入研究中，西醫診斷標準方面：22項研究[13-14，17，19-21，23-29，32-34，36，38，40，42，44-45]采用了《中國精神障礙分類與診斷標準》；3項研究[12，30，35]采用了美國《精神障礙和統計手冊》；3項[16，39，42]研究引用國內失眠的診治指南；3項[15，37，43]研究引用了已發表的期刊文獻標準；2項研究[18，31]僅以西醫學教材為診斷標準；僅1項[22]研究并未提及診斷標準。

中醫診斷標準方面：9項納入研究[12，19，22，25-26，32，35，39，44]采用了《中醫病證診斷療效標準》；6項[13-14，16，18，31，36]研究采用了中醫學教材，1項[17]研究選用了《中醫內科常見病診療指南中醫病證部分》并結合教材作為診斷標準；1項[20]研究采用了《中醫婦科常見病診療指南》；1項[41]研究采用了《中藥新藥臨床研究指導原則》；1項[45]研究使用了《22個專業95個病種中醫診療方案》；1項[34]研究結合了《圍絕經期失眠癥中醫辨證規范化研究》及《中藥新藥臨床研究指導原則》，其余并未提及中醫診斷標準。

結局指標方面：共33項納入研究[12-40，42-45]報道了總有效率，26項研究[13-20，22，25-26，28-32，34，36-43，45]采用了PSQI評分，10項研究[16-17，19-20，25-26，29，36，39，42]采用了改良Kupperman評分。10項研究[12-13，17，19，21，23，29，32，36，39]描述了不良反應事件。納入研究的療程范圍為11～90 d，其中，4項研究[21-22，29，34]于療程結束后進行了隨訪。納入文獻的基本特征和Jadad評分見表1。

表1 針灸療法與西藥對照治療圍絕經期失眠癥（PMI）納入文獻的基本特征和Jadad評分Table 1 Basic characteristics and Jadad score of the included literatures on acupuncture-moxibustion therapy in comparison with western medicine for the treatment of perimenopausalinsomnia

2.3 納入文獻的質量評價

34項納入研究中，根據Jadad評分判斷14項研究[16-19，21-23，25-26，28-29，32，39，42]為高質量研究，得3～4分；其余20篇為低質量研究，得1～2分，見表1。

納入的34項研究之中，共有21項研究[16-22，25-26，28-32，35，37，39-40，42-43，45]使用隨機數字表產生隨機序列，1項研究[41]選擇抽簽法，其余12項研究僅提及隨機字樣；僅有7項研究[16，18-19，25，28，32，39]采用不透光信封實現了分配隱藏，其余未提及分配隱藏，故存在選擇性偏倚的可能。納入研究中有1項研究[23]對患者施盲，4項研究[18-19，32，39]對測量結果的過程施盲，其余研究均未對研究對象、研究者或結果評價員設盲，故存在實施性偏倚和測量性偏倚的風險較高。有16項納入研究[13，16-19，21-23，25-26，28-29，32，34，39，42]提及研究中退出和失訪病例的數量與原因，故存在著失訪性偏倚的可能。納入文獻的偏倚風險評估結果見圖2、圖3。

圖2 針灸療法與西藥對照治療圍絕經期失眠癥（PMI）納入文獻的偏倚風險圖Figure 2 Risk of bias of the included literatures on acupuncture-moxibustion therapy in comparison with western medicine for the treatment of perimenopausal insomnia

圖3 針灸療法與西藥對照治療圍絕經期失眠癥（PMI）納入文獻的偏倚風險總結Figure 3 Summary of bias risk of the included literatures on acupuncture-moxibustion therapy in comparison with western medicine for the treatment of perimenopausalinsomnia

2.4 臨床療效Meta分析

2.4.1 總有效率

共33項納入研究[12-40，42-45]報道了總有效率為結局指標，其中包括了治療組1 430例，對照組1 388例。檢驗各研究總有效率的異質性：Chi2=35.65，P=0.30，I2=10%，表明研究間異質性較小，故選用固定效應模型分析得：使用針灸療法作為治療組的總有效率優于口服西藥的對照組[OR=2.79，95%CI（2.22，3.50），Z=8.83]，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見圖4。

圖4 針灸療法與西藥治療圍絕經期失眠癥（PMI）的總有效率比較森林圖Figure 4 Forest map for comparison of the overall effective rate for acupuncture-moxibustion therapy and western medicine in treating perimenopausalinsomnia

2.4.2 PSQI評分

PSQI評分是用作評估失眠患者睡眠質量的指標，其可信度、效度均較高[46]，共26項納入研究[13-20，22，25-26，28-32，34，36-43，45]以此作為結局指標，包括了治療組1 115例，對照組1 110例。研究間異質性I2=97%，改用隨機效應模型分析得：治療組在改善PSQI評分方面的效果優于對照組[MD=-2.09，95%CI（-2.91，-1.27），Z=5.02]，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見圖5。

圖5 針灸療法與西藥治療圍絕經期失眠癥（PMI）的PSQI評分比較森林圖Figure 5 Forest map for comparison of the PSQI score for acupuncture-moxibustion therapy and western medicine in treating perimenopausalinsomnia

2.4.3 改良Kupperman評分

納入文獻中有10篇[16-17，19-20，25-26，29，36，39，42]以改良Kupperman評分作為結局指標，檢驗研究間的異質性：I2=94%，說明異質性較大，故選擇隨機效應模型分析可得：MD=-4.41，95%CI為（-6.38，-2.45），Z=4.41，表明治療組在改善改良Kupperman評分方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見圖6。

圖6 針灸療法與西藥治療圍絕經期失眠癥（PMI）的改良Kupperman評分比較森林圖Figure 6 Forest map for comparison of the modified Kupperman score for acupuncture-moxibustion therapy and western medicine in treating perimenopausalinsomnia

2.5 亞組分析

在納入文獻中，14項研究[17-20，22，24-25，32，36-39，42，44]為單純針刺與口服西藥對比，Meta分析結果顯示：同質性良好（I2=0%），固定效應模型下OR=2.57，95%CI（1.86，3.55），Z=5.71，差異有統計學意義（P＜0.05）。3項研究[15，43，45]為針刺聯合口服西藥與單純西藥比較，結果提示：異質性較大（I2=65%），轉換成隨機效應模型后，OR=2.23，95%CI（0.34，14.54），Z=0.84，P=0.40，差異無統計學意義（P＞0.05）。3項研究[12，28-29]為單純電針與口服西藥作對比，結果為：同質性良好（I2=0%），固定效應模型下OR=2.18，95%CI（0.99，4.79），Z=1.94，差異無統計學意義（P=0.05）。2項研究[21，26]為灸法與口服西藥比較，結果顯示：異質性較大（I2=65%），改用隨機效應模型分析，OR=1.63，95%CI（0.20，13.12），Z=0.46，P=0.65，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果表明：單純針刺治療的總有效率高于單純口服西藥，而針刺聯合西藥、單純電針、灸法和口服西藥療效相當。結果見圖7。

圖7 不同針灸療法與西藥治療圍絕經期失眠癥（PMI）的總有效率比較森林圖Figure 7 Forest map for comparison of the modified Kupperman score for different acupuncture-moxibustion therapies and western medicine in treating perimenopausalinsomnia

2.6 安全性評價

納入研究中有15項研究[12-13，16-19，21，23，28-29，32，34-36，39]報道了安全性評價，其中5項研究[16，18，28，34-35]僅提及使用針灸療法的治療組未出現不良事件，但未具體描述使用口服西藥的對照組不良事件的類型和次數。10項研究[12-13，17，19，21，23，29，32，36，39]的不良反應事件的同質性良好（I2=5%），固定效應模型分析結果為：RR=0.32，95%CI（0.18，0.54），Z=4.17，說明治療組的不良事件發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見圖8。

圖8 針灸療法與西藥治療圍絕經期失眠癥（PMI）的不良事件發生率比較森林圖Figure 8 Forest map for comparison of the incidence of adverse events for acupuncture-moxibustion therapy and western medicine in treating perimenopausalinsomnia

2.7 發表性偏倚和敏感性分析

以34項研究總有效率的合并效應量（OR）作為橫坐標，以各研究的效應量的標準誤（SE）作為縱坐標，繪制漏斗圖，見圖9。結果顯示：針灸療法治療PMI總有效率的效應量各點于兩側的分布欠均勻，提示可能存在一定的發表性偏倚。在納入的34篇文獻中，逐一排除文獻進行總有效率的敏感性分析，當排除了朱山坡等[45]的研究后異質性明顯降低，由10%降為3%，結合亞組分析結果，考慮異質性來源于此研究，可能與該研究評價療效的標準與其他文獻相差較大有關。另外，低質量研究較多也是造成發表性偏倚和產生異質性的原因之一。

圖9 針灸療法與西藥治療圍絕經期失眠癥（PMI）的發表性偏倚漏斗圖Figure 9 Funnel plot for the publication bias in researches on acupuncture-moxibustion therapy and western medicine in treating perimenopausal insomnia

3 討論

由本系統評價的分析結果可得出以下結論：針灸療法治療圍絕經期失眠癥（PMI）的臨床總有效率以及改善PSQI評分、改良Kupperman評分方面均優于口服西藥；單純針刺療法的臨床總有效率高于口服西藥療法。同時，針灸治療PMI的不良事件發生率明顯低于對照組，表明針灸療法治療PMI臨床療效明確、安全性良好。

近年來，雖然關于針灸治療PMI的文獻愈來愈多，但是此方面的高質量隨機對照試驗較少，并且存在療效指標、取穴、療程均缺乏統一標準的問題。本研究認為，今后此領域的隨機對照試驗可從以下方面給予改進：（1）雖大部分研究使用了恰當的隨機序列產生方式，但從風險評估結果可見，分配隱藏的重要性未得到研究者的重視；（2）因針灸和口服藥物兩種干預措施的操作相差較大，限制了盲法的實施，但隨機對照試驗可以通過采取統一且恰當的療效標準和結局指標，以避免測量性偏倚；（3）部分研究僅描述了脫落病例的數量，未對其進行意向性分析；（4）PMI為病程較長，且易因情緒、環境等因素復發的疾病[14]，但多數研究均未在治療結束后對患者進行隨訪，可通過隨訪觀察患者的睡眠情況以評估針灸治療PMI的遠期療效。

本研究仍存在的不足均對研究結果有一定的影響：未比較分析同一針灸療法和使用了不同西藥的對照組的療效差異；未對療程長短各異的研究進行分類討論和分析；僅從不良事件發生率比較不同療法的安全性，未量化不良事件的嚴重程度并作比較；納入研究中低質量研究占多數，且無法從方法學、隨訪和不良事件等方面對低質量研究進行彌補，導致此研究結果可信度一般。

雖然，PMI的發病機制仍未清晰，但是，針灸療法在提高臨床有效率和改善睡眠質量、癥狀評分方面均有確切的療效，值得在臨床推廣使用。日后，仍需要隨機分配方式、分配隱藏和盲法恰當且療效標準統一的多中心的高質量隨機對照試驗以驗證本研究的結論。