拉米夫定聯(lián)合ETV治療失代償期HBV肝硬化患者的效果及對(duì)肝纖維化程度的影響

河南省新密市第一人民醫(yī)院（452370）王亞磊 王勛 張大磊

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌和肝硬化的主要病因，每年約有3%的慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化，若抑制病毒復(fù)制和增強(qiáng)機(jī)體免疫清除等治療不及時(shí)，五年累積發(fā)展為失代償期肝硬化約占20%以上，常伴有不同程度的肝門靜脈內(nèi)徑增加及脾臟增厚，危急患者的生命安全[1]。本文旨在探討ETV或ADV聯(lián)合拉米夫定對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者病毒學(xué)指標(biāo)及肝纖維化程度的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象選取我院2017年2月～2018年7月失代償期乙型肝炎肝硬化患者95例，經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查確診[2]，排除其他類型肝炎感染、免疫系統(tǒng)缺陷及藥物過敏等患者，均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，與患者簽署知情同意書，按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。ADV組47例，男25例，女22例；年齡19～64歲，平均為（48.46±5.63）歲；病程4～6年，平均為（5.41±1.46）年。ETV組48例，男24例，女24例；年齡19～65歲，平均為（48.49±5.65）歲；病程3～6年，平均為（5.42±1.45）年。兩組一般資料對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方案 兩組失代償期乙型肝炎肝硬化患者均給予拉米夫定治療，100mg/次，1次/d。ADV組加用阿德福韋酯口服，10mg/次，1次/d。ETV組加用恩替卡韋口服，0.5mg/次，1次/d，兩組均連續(xù)服用12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①病毒學(xué)指標(biāo)：治療前后檢測(cè)兩組患者血清HBV-DNA，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量HBeAg；血清學(xué)轉(zhuǎn)換：治療過程中血清HBeAg消失同時(shí)伴血清HBeAb產(chǎn)生，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率=HBeAg血清轉(zhuǎn)換例數(shù)/總例數(shù)×100%；②肝纖維化指標(biāo)水平：治療前后測(cè)量Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）及透明質(zhì)酸酶（HA）水平；③影像學(xué)指標(biāo)：治療前后采用彩色超聲（型號(hào)：Apogee3300）檢測(cè)肝門靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入到SPSS22.0軟件中分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病毒學(xué)指標(biāo) ETV組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率64.58%（31/48）高于ADV組的42.55%（20/47），差異顯著（P＜0.05）；ETV組治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率43.75%（21/48）與ADV組的31.92%（15/47）比較，差異不顯著（P>0.05）。

2.2 肝纖維化指標(biāo) 治療后ETV組PCⅢ、Ⅳ-C、LN及HA水平低于ADV組（P＜0.05），見附表。

附表 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平對(duì)比（±s,ng/mL）

附表 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平對(duì)比（±s,ng/mL）

組別 LN PCⅢ Ⅳ-C HA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后ADV組 340.23±35.56 226.43±24.19 62.47±8.46 38.74±4.45 272.41±29.46 186.85±12.41 205.85±21.45 150.46±19.47 ETV組 340.44±35.46 180.41±21.08 62.98±8.14 26.16±3.41 271.76±28.95 140.48±10.45 205.79±21.41 130.14±17.42

2.3 影像學(xué)指標(biāo) 不同方式治療后，ETV組肝門靜脈內(nèi)徑（13.01±0.22）mm及脾臟厚度（40.23±0.41）mm均小于ADV組的（13.36±0.24）mm、（42.36±0.53）mm，差異顯著（P＜0.05）。

3 討論

拉米夫定是目前治療乙型肝炎肝硬化的常用藥物，但由于乙肝病毒基因易發(fā)生耐藥反應(yīng)而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)拉米夫定反應(yīng)性降低且長(zhǎng)期服用增加耐藥導(dǎo)致肝功能降低，阿德福韋酯雖有較好的耐藥性，但抗病毒作用差，和拉米夫定并不能起到較好的協(xié)同作用[3]。恩替卡韋是由三磷酸鹽組成的鳥嘌呤核苷酸類似物，抗病毒作用強(qiáng)且不產(chǎn)生耐藥性，其主要機(jī)制如下：在肝細(xì)胞磷酸激酶作用下產(chǎn)生抗病毒活性強(qiáng)的三磷酸恩替卡韋；競(jìng)爭(zhēng)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合位點(diǎn)；參與病毒逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)并抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄乙肝病毒的脫氧核糖核酸負(fù)鏈的復(fù)制；阻斷乙肝病毒的脫氧核糖核酸的延伸[4]。

本研究中，ETV組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于ADV組，說明恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化可有效抑制乙肝病毒復(fù)制，患者免疫調(diào)控功能得到改善。可能是因?yàn)槎魈婵f在肝細(xì)胞磷酸激酶刺激通過磷酸化作用形成了可抑制乙肝病毒基因聚合酶的活性，并將反轉(zhuǎn)錄酶作為作用靶點(diǎn)抑制乙肝病毒基因負(fù)鏈復(fù)制而產(chǎn)生強(qiáng)抗病毒作用。

本研究中，ETV組PCⅢ、Ⅳ-C、LN及HA水平較ADV組低，說明恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化可改善機(jī)體肝纖維化程度。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，能通過磷酸化形成具有活性的三磷酸鹽，能抑制乙肝病毒多聚酶，同時(shí)參與病毒逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)并抑制前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄乙肝病毒的脫氧核糖核酸負(fù)鏈的復(fù)制，同時(shí)其作為核苷類衍生物，能通過減少星狀細(xì)胞的激活及膠原纖維的合成，從而有效改善機(jī)體肝纖維化程度。

本研究中，ETV組肝門靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度較ADV組小，說明恩替卡韋對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能具有一定的改善作用。可能是因?yàn)榕c天然的三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相比，恩替卡韋對(duì)乙肝病毒基因聚合酶親和力高，抑制乙肝病毒基因聚合酶的啟動(dòng)反應(yīng)，競(jìng)爭(zhēng)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合位點(diǎn)并阻斷乙肝病毒基因的復(fù)制，減輕了肝臟炎癥反應(yīng)從而改善肝功能。

綜上所述，ETV聯(lián)合拉米夫定方案能顯著改善肝纖維化程度及肝功能，降低肝門靜脈內(nèi)徑及脾臟厚度。