非阻塞性冠狀動脈疾病患者冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生及影響因素

康利銳 王曉晶 袁晶晶 阿那日 劉洋 王曄玲

(吉林大學第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長春 130021)

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的蓬勃發(fā)展，阻塞性冠狀動脈疾病(CAD)的診斷與治療不再是臨床心臟病學界的巨大難題。臨床上常見到一些具有典型心絞痛或缺血性胸痛癥狀的患者行冠狀動脈造影(DSA)或CT血管造影(CTA)檢查顯示冠脈正常或僅有輕度狹窄，這些非CAD(NOCAD)患者的胸痛癥狀可能與較多的因素相關，有研究顯示其中約1/2是由冠狀動脈微循環(huán)障礙所致〔1～3〕。冠狀動脈微血管是由冠脈前小動脈(直徑0.1～0.5 mm)和小動脈(直徑<0.1 mm)構成，為主要的阻力血管，可調(diào)節(jié)冠脈血流分布，對心肌灌注具有重要意義。2017年我國專家學者發(fā)表共識，提出冠狀動脈微血管疾病(CMVD)的概念，即在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和 (或) 功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征〔4〕。CMVD影響患者生活質(zhì)量，嚴重者可引起不良心血管事件的發(fā)生，還會影響患者的遠期預后〔5，6〕，加強CMVD的診斷與治療具有重要的臨床意義。冠狀動脈微血管功能常通過檢測冠狀動脈微血管對血管擴張劑的反應來評估，通過冠脈血流儲備(CFR)表示。CFR即冠狀動脈接近最大程度擴張時，冠狀動脈血流量或心肌血流量與靜息狀態(tài)下相應指標的比值。CFR的正常值在很大程度上取決于定量的技術，但大多文獻認為CFR<2.0足以引起局部缺血〔2，7，8〕，且是不良心血管事件的獨立預測因素〔9〕。心肌聲學造影(MCE)是評價冠脈微循環(huán)功能的無創(chuàng)性技術，與金標準CFR或PET具有良好的一致性〔10〕。本研究通過對具有胸痛癥狀的NOCAD患者行MCE檢查明確其微循環(huán)受損情況及其可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年7月在吉林大學白求恩第一醫(yī)院就診的103例患者。納入標準：(1)具有典型心絞痛或缺血性胸痛癥狀；(2)行冠脈造影或CTA檢查顯示冠脈無狹窄或狹窄<50%；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、先天性心臟病、心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、腦血管疾病、肝腎功能不全者；(2)未行冠脈造影或CTA檢查或臨床資料不完整者；(3)患有精神疾病或不能配合研究者。其中，男64例，女39例；年齡40～81歲，平均59歲。

1.2一般資料收集 入院后收集患者一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病史、高血壓史、吸煙史。

1.3各項生物化學指標檢測 入院后第2天晨抽取患者空腹肘靜脈血4 ml置于抗凝血管內(nèi)，利用全自動生化分析儀(美國貝克曼公司，型號AU5800)檢測患者空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.4DSA或CTA檢查 (1)DSA：術前完善超聲心動圖、血生物化學指標、三大常規(guī)及凝血指標等檢查，排除手術禁忌證，告知相關風險及注意事項，簽署手術知情同意書。患者進入導管室，平臥于導管床上，心電監(jiān)護，吸氧，備皮后強力碘消毒右側橈動脈及雙側股動脈手術區(qū)，鋪無菌洞巾，1%利多卡因局部麻醉后穿刺右側橈動脈，置入6F動脈鞘，給肝素3 000 U。用5FTIG造影導管行DSA，多體位投照觀察：右冠狀動脈(左前斜位、左前斜位+頭位)、右冠狀動脈(右前斜位+足位、右前斜位+頭位、左前斜位+頭位、正位+頭位)。術后拔出造影導管將橈動脈止血器氣囊上綠點對準標記的穿刺內(nèi)口，固定后向氣囊中打入15～20 ml氣體，4～6 h去除包扎器，換紗布加壓包扎止血。(2)CTA：排除碘造影劑過敏等檢查禁忌證及不能配合檢查者，檢查前練習閉氣、空腹4～6 h，患者采用TGE64排螺旋CT(儀器型號：Optima 660C，美國GE公司)進行冠脈CTA檢查，患者仰臥位，屏住呼吸，進行軸位平掃，注射對比劑碘帕醇(濃度370 mg/ml，v=5.0 ml/s)，冠狀動脈血管及周圍胸腔心臟附近3 cm處進行增強掃描，經(jīng)計算機呈現(xiàn)心臟各血管的三維圖像，并分析冠狀動脈阻塞和血管狹窄情況。

1.5超聲檢查 (1)M型超聲心動圖：采用Philip IE33彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1探頭，探頭頻率為1.8～3.6 MHz。在胸骨旁左心室長軸切面測量舒張末期室間隔厚度(IVSd)、舒張末期左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張功能E/e′。E/E'>14時提示左室舒張功能異常；E/E'<8時提示左室舒張功能正常；E/E'在8～14提示左室舒張功能受限。(2)MCE：患者取左側臥位，于左上肢建立靜脈通道。取聲諾維(SonoVue，意大利Bracco公司)1支(每支含六氟化硫氣體59 mg，凍干粉25 mg)，加入0.9%氯化鈉溶液5 ml，振蕩搖勻至造影劑完全溶解。采用低機械指數(shù)(MI)實時造影模式，調(diào)節(jié)增益使圖像略有噪音背景，保持幀頻>25 Hz。抽取1 ml造影劑以0.8～0.9 ml/min速度緩慢靜脈推注，每次注射完畢靜脈推注0.9%氯化鈉溶液1 ml。左心聲學造影(LVO)：采用低MI 0.3和高MI 0.8～1.0；MCE采用高MI“閃爍”破壞再補償模式。低功率連續(xù)成像用于評估室壁運動，高MI破壞微泡后15個心動周期，用低MI在每個心動周期的收縮末期觀察冠狀動脈微循環(huán)灌注。采集心尖四腔、兩腔、三腔和左心室短軸切面2～4個心動周期圖像。(3)三磷酸腺苷負荷MCE：向患者及家屬告知檢查注意事項及風險，簽署知情同意后，由心內(nèi)科醫(yī)生全程陪同，連接心電和血壓監(jiān)測，記錄患者基線及每2 min心率、血壓和血氧飽和度的變化。取5支三磷酸腺苷(廣東南藥業(yè)有限公司，2 ml∶20 mg)與40 ml 0.9%氯化鈉溶液配成50 ml液體，以4.2×體重(kg)/min的速度泵入靜脈，泵入后觀察6 min圖像，與基礎階段各切面的結果進行對比觀察。(4)評估CFR：MCE可觀察心肌微循環(huán)灌注，得到心肌血容量(A)、心肌血流速度(β)及心肌血流量(A×β)，腺苷負荷后冠脈充分擴張，得到負荷后的心肌血容量(A′)、心肌血流速度(β′)及心肌血流量(A′×β′)，通過計算負荷階段與基礎階段心肌血流量的比值，可定量計算得出CFR，根據(jù)文獻資料，將CFR<2.0認為冠脈微循環(huán)障礙〔2，7，8〕。

1.6觀察指標 比較冠脈微循環(huán)障礙組與冠脈微循環(huán)正常組性別、年齡、BMI、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、血脂指標及超聲心動圖指標。

1.7統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗及二元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙危險因素的單因素分析 NOCAD患者中冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生率為43%，冠脈微循環(huán)障礙組吸煙史>20年、高血壓史>15年、糖尿病史>10年、左室舒張功能障礙及LDL-C水平>3.1 mmol/L發(fā)生率顯著高于冠脈微循環(huán)正常組(P<0.05)，每日運動量(微信運動步數(shù))及HDL-C水平>0.76 mmol/L發(fā)生率顯著低于冠脈微循環(huán)正常組(P<0.05)，見表1。

表1 非阻塞性冠狀動脈疾病患者微循環(huán)障礙分類資料危險因素的單因素分析

2.2NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙危險因素的多因素二元Logistic回歸分析 高血壓史>15年、糖尿病史>10年、左室舒張功能障礙及LDL-C升高是非阻塞性冠狀動脈疾病患者冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生的獨立危險因素，HDL-C升高是保護因素(P<0.05)，見表2。

表2 NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙危險因素的多因素二元Logistic回歸分析

3 討 論

臨床上在接受冠脈造影的胸痛患者中約有40%為NOCAD，盡管發(fā)病率很高但這些患者較難得到進一步規(guī)范且合理的診治，往往癥狀也無法徹底根除而影響生活質(zhì)量，甚至發(fā)生不良心血管事件。本研究結果顯示NOCAD患者中冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生率為43%，接近國內(nèi)外其他大型研究的數(shù)據(jù)水平(50%)〔3〕，提示冠脈微循環(huán)障礙在有胸痛癥狀的NOCAD患者中有較高的發(fā)病率，需要臨床醫(yī)生引起足夠重視，應對診斷為NOCAD的患者進一步行冠脈微循環(huán)檢查并給予針對性藥物治療，以改善CMVD患者的臨床癥狀及遠期預后。

CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和 (或) 功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。其發(fā)病機制可概括為冠狀動脈微血管的功能異常和結構異常，功能異常包括內(nèi)皮細胞依賴性血管舒縮障礙與血管平滑肌細胞功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、血管收縮、血管內(nèi)阻塞等〔11，12〕；在微血管功能異常的早期通過微血管重構來調(diào)節(jié)灌注壓力可相應代償，隨著導致冠脈微血管功能異常的危險因素如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等長期存在，最終將導致不可逆的結構異常〔13〕。肥厚型心肌病或繼發(fā)于高血壓等疾病引起的心肌肥厚，常表現(xiàn)為血管壁周圍平滑肌肥厚，壓迫管腔及毛細血管稀疏，影響心肌灌注。本研究結果提示長期高血壓、糖尿病、血脂升高可損傷冠脈微血管的功能。糖尿病患者血液中慢性炎癥標志物C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6的循環(huán)水平升高，這些循環(huán)炎癥標志物可通過增加活性氧的生成和降低NO的生物利用度可誘導內(nèi)皮功能障礙〔14，15〕；長期高血壓增加心臟后負荷導致左室舒張功能的下降，引起舒張期縮短、壓迫微血管管腔，進而影響舒張期冠脈微血管的血流灌注；研究顯示，有70%～80% CMVD患者通過血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動脈存在彌漫性非阻塞性的動脈粥樣硬化〔16〕。提示在很多CAD亞臨床階段便出現(xiàn)了CMVD。另一方面，CMVD與CAD具有很多相似的危險因素，也說明兩者之間存在相互關系。

本研究通過分析NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙的影響因素，為臨床上早期發(fā)現(xiàn)高危人群并盡早給予針對性干預提供了參考，但也存在如單中心研究、樣本量較少、分析指標不足等局限性，未來仍需要更多更完善的基礎與臨床研究更加深入、全面地分析CMVD。