新輔助化療聯合動脈優先入路胰十二指腸切除術治療老年胰腺癌療效

孫啟剛 符策雄 陳勁松 鄭進方

(海南省人民醫院肝膽外科，海南 海口 570311)

胰腺癌具有極高的惡性程度，病死率高，因胰腺及其周圍器官組織解剖結構較為復雜，即便是早期為患者實施根治手術治療，也無法獲得理想預后〔1〕。動脈優先入路胰十二指腸切除術是治療胰腺癌的主要術式，術中可完整切除鉤突，確保腫瘤組織根治性切除，且具有安全可靠、術后并發癥少等優點〔2〕。雖手術治療可明顯改善患者病情，但多數患者發現病情時已進展至中晚期，手術治療效果大幅度降低，預后較差〔3〕。化療是胰腺癌患者綜合治療的主要途徑之一，也是為患者爭取手術機會和延長生存期的一種手段〔4〕。但胰腺癌的腫瘤細胞對傳統化療藥物不敏感，手術切除后仍有較多患者存在潛在的腫瘤胰腺外轉移風險，患者的生存情況仍不理想，生存率仍處于較低水平〔5〕。新輔助化療是一種術前化療方式，可使腫塊及轉移淋巴結體積變小，消滅轉移細胞，為無手術條件的患者創造手術可能性，同時提高手術切除率，改善預后〔6，7〕。本研究旨在探討新輔助化療聯合動脈優先入路胰十二指腸切除術治療老年胰腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年1月海南省人民醫院接受新輔助化療+動脈優先入路胰十二指腸切除術治療的42例老年胰腺癌患者為觀察組，同期接受傳統化療+動脈優先入路胰十二指腸切除術治療的42例老年胰腺癌患者為對照組，均完成隨訪(從治療結束到患者死亡即隨訪完成)，隨訪8個月至3年，平均(1.93±0.42)年。對照組男25例，女17例；年齡65～82歲，平均(71.53±3.86)歲；體重指數17.25～26.57 kg/m2，平均(21.71±2.13)kg/m2。觀察組男23例，女19例；年齡65～83歲，平均(71.58±3.88)歲；體重指數17.29～26.63 kg/m2，平均(21.78±2.15)kg/m2。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準 納入標準：①符合胰腺癌相關診斷標準，并經組織病理學活檢結果證實；②臨床與影像學資料均完善。排除標準：①存在其他惡性腫瘤；②合并心、肝、腎等臟器相關疾病；③血液、免疫系統疾病；④感染性疾病；⑤精神疾病史。

1.3方法 對照組：傳統化療+動脈優先入路胰十二指腸切除術治療。動脈優先入路胰十二指腸切除術：先對患者的腸系膜上動脈進行探查，并對其是否可切除進行判斷，之后完全切除腸系膜上動脈、腹腔干為軸的右側神經及淋巴組織。傳統化療：靜脈滴注氟尿嘧啶(上海錦帝九州藥業(安陽)有限公司，國藥準字H41023027)300 mg/m2，2次/w，分別于第3、5、10、12天給藥；靜沖阿霉素(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33021980)30～40 mg/m2，第1天；靜沖絲裂霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H33020854)4～6 mg/m2，第1、8天。21 d為1個周期，共治療3個周期。觀察組:新輔助化療+動脈優先入路胰十二指腸切除術治療。動脈優先入路胰十二指腸切除術治療內容與對照組一致。新輔助化療：靜脈滴注吉西他濱(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20113397)1 000 mg/m2，滴注時間30 min，第1、8、15天；靜脈滴注白蛋白紫杉醇(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378)125 mg/m2，第1、8天。21 d為1個周期，共治療3個周期。

1.4療效評估標準 根據《RECIST指南(1.1版)》〔8〕評估臨床療效。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失且未新生病灶，持續時間≥1個月；部分緩解(PR)：腫瘤縮小程度≥50%，持續時間>1 個月，且其他病變未出現進行性加重；疾病穩定(SD)：腫瘤縮小程度<50%，或增大≤25%；疾病進展(PD)：腫瘤增大程度>25%。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5評估指標 腫瘤標志物：分別采集兩組清晨空腹靜脈血3 ml，5 000 r/min離心10 min，取上清液待檢。采用自動化學發光免疫分析儀(生產廠家：德國西門子，型號：ADVIA 2400型)與配套試劑，以電化學發光法檢測糖類抗原(CA)199、CA125、癌胚抗原(CEA)。CA199正常范圍：0～40 U/ml；CA125正常范圍：0～30 U/ml；CEA正常范圍：0～5.0 ng/ml。生存率：術后隨訪3年，分別記錄并對比兩組術后1年、3年的生存率。毒副反應：參照文獻〔9〕；觀察并詳細記錄兩組惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘、血細胞減少等毒副反應發生情況。

1.6統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組治療整體效果優于對照組，且總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效對比〔n(%),n=42〕

2.2兩組治療前后腫瘤標志物比較 治療前，兩組腫瘤標志物CA199、CA125、CEA水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CA199、CA125、CEA水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物對比

2.3兩組生存率比較 觀察組隨訪1年及隨訪3年生存率〔31例(73.81%)、19例(45.24%)〕高于對照組〔22例(52.38%)、9例(21.43%)〕，差異有統計學意義(χ2=4.141、5.357，P=0.042、0.021)。

2.4兩組毒副反應比較 兩組惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘、血細胞減少毒副反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應發生情況比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

手術是胰腺癌的首選治療方式，傳統手術方法包括胰腺癌根治術、擴大根治術等，可在一定程度上改善患者病情〔10〕。但這些術式的實施無法準確評估腸系膜上動脈及腹腔侵犯程度，且存在視野盲區，導致無法準確判斷腫瘤的可切除性，且無法徹底清除圍腸系膜上動脈區域的淋巴組織，造成術后存在腫瘤清除不徹底、復發率較高等情況，應用受限。

近年來，有研究提出了動脈優先入路的胰十二指腸切除術式，該術式強調了腸系膜上動脈的探查、胰腺系膜的完整及整塊切除，該術式不僅具有早期判斷切除性、提高切除率的優勢，同時不會增加患者術后出血量，患者術后并發癥發生情況少，是一種安全有效的手術方式〔11〕。但由于胰腺癌的特殊性，病情進展速度極快，需盡早接受手術治療，以盡早清除腫瘤組織，延長患者生存期。多數胰腺癌患者就診時腫瘤已發生轉移，且對于老年胰腺癌患者而言，由于患者機體各系統功能衰退，部分合并一種甚至多種基礎疾病，導致患者無法及時接受手術治療，病情仍有較高的惡化風險。因此，在老年胰腺癌患者接受手術治療前給予合理的治療，在幫助患者腫瘤體積縮小或病情狀況改善后，可以為手術切除計劃的實際執行創造條件。

近年來，臨床研究提示化療藥物可配合手術緩解腫瘤患者病情，延長患者生存時間〔12〕。化療是最傳統的抗癌療法之一，也是治療胰腺癌的重要輔助手段，傳統化療藥物包括5-尿嘧啶(FU)、絲裂霉素等。其中FU是尿嘧啶的同類物，從海參中提煉而來，可阻斷脫氧核尿苷酸受細胞內胸苷酸合成酶的作用轉化為胸苷酸，減少脫氧核苷酸量，進而干擾DNA合成，使DNA合成發生障礙〔13〕。同時，FU也可干擾RNA的合成。絲裂霉素是一種常用的周期非特異性藥物之一，經放線菌培養液中提取，對多種實體瘤有效，其結構包括苯醌、烏拉坦及乙烯亞胺基3種有效基團，主要通過在細胞內經還原酶活化后發揮作用，促使DNA解聚，同時阻礙DNA復制〔14〕。絲裂霉素在高濃度狀態時，可抑制RNA和蛋白質的合成。但上述傳統化療藥物的副作用較大，多數患者存在上消化道毒副反應，患者難以接受，加上胰腺癌患者的腫瘤細胞對絲裂霉素的敏感性較差，治療效果均不理想〔15〕。新輔助化療是先給予化療治療，縮小腫瘤體積，再通過手術、放療等方法治愈腫瘤〔16〕。相比于傳統化療，新輔助化療可抑制原發病灶的進展，降低術中血管重建難度，從而減少術后并發癥的發生；且新輔助化療對術前腫瘤細胞有抑制作用，減弱術后殘留腫瘤反應性增生，從而有效減少術后腫瘤迅速復發及術中出現腫瘤種植播散的情況；同時新輔助化療可明顯減少淋巴結轉移。

本研究結果提示新輔助化療聯合動脈優先入路胰十二指腸切除術治療可提高老年胰腺癌患者的臨床療效。CA199、CA125、CEA均是主要的腫瘤標志物，其水平可隨腫瘤患者病情的進展發生變化，可對腫瘤治療效果、轉移、死亡等風險進行準確反饋。本研究提示該種治療方案對腫瘤標志物的影響好，分析其原因，吉西他濱是一種新的胞嘧啶核苷衍生物，通過主要代謝物在細胞內摻入DNA而發揮出干擾DNA復制、抑制癌細胞增殖的作用，同時吉西他濱還可抑制核苷酸還原酶，降低細胞內脫氧核苷三磷脂濃度。其次，吉西他濱還可抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內代謝物降解，具有自我增效的作用，從而發揮更好的治療效果，延長患者生存時間，提高生存率〔17〕。賀燕平等〔18〕對動脈優先入路胰十二指腸切除術聯合吉西他濱治療胰腺癌的效果分析，結果表明，治療有效率和疾病控制率得到明顯提高，病死率得到明顯降低，且大幅度提高了患者的生存時間，與本研究結果基本一致。本研究還提示新輔助化療聯合動脈優先入路胰十二指腸切除術治療并不會提高毒副反應的發生率，具有一定安全性。

綜上，新輔助化療聯合動脈優先入路胰十二指腸切除術治療老年胰腺癌的療效確切，患者腫瘤標志物水平降低，近期生存率有一定程度提高，且治療期間毒副反應發生率未提高，安全可靠。