高尿酸水平影響膀胱尿路上皮癌患者的危險性

陳杰翔 安宏元 李利

(1西南醫科大學附屬醫院泌尿外科，四川 瀘州 646000；2瀘州市人民醫院乳腺外科；3西南醫科大學附屬醫院護理部)

目前關于膀胱癌的診斷方法多種多樣，其中常用的包括影像學方面檢查〔B超檢查、CT檢查、膀胱造影檢查、磁共振成像(MRI)檢查等〕；尿液脫落細胞學檢查；腫瘤標志物檢查(例如膀胱腫瘤抗原、核基質蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原125、β-葡糖糖醛酸甙酶等)；膀胱鏡檢查。目前仍以膀胱鏡檢查作為診斷的金標準。本研究通過回顧性分析研究膀胱尿路上皮癌患者術前尿酸水平的變化情況，旨在評估尿酸與膀胱尿路上皮癌發生、發展等臨床資料的相關性，探討尿酸評價膀胱尿路上皮癌發生、發展、預后判斷等情況的可靠性，明確尿酸影響膀胱尿路上皮癌發生的作用機制。

1 資料與方法

1.1對象 選取2013年6月至2018年8月西南醫科大學附屬醫院泌尿外科住院并通過手術治療的280例患者，男230例，女50例；<65歲143例，≥65歲137例；病理分級：低級別137例，高級別143例。術后所有患者病理標本檢查確診為膀胱尿路上皮癌。隨機選取同時期健康體檢者129例為對照組，男55例，女74例，<65歲為83例，≥65歲46例。入選標準：①研究對象均在西南醫科大學附屬醫院泌尿外科住院并通過手術治療者，術前均未接受過放療、化療、生物治療、免疫治療及其他抗腫瘤治療；②手術標本病理檢查均確診為膀胱尿路上皮癌；③患者臨床資料記錄齊全，均可提供術前完整的尿酸檢查結果及病理檢查資料；④患者術前檢查均無嚴重心腦血管系統疾病、代謝性疾病、感染性疾病及腎功能不全性疾病。

1.2數據收集 研究對象均在入院次日清晨，在空腹狀態下(禁食>8 h、禁飲>4 h)抽取5 ml肘靜脈血，置入真空抗凝試管，送臨床醫學檢驗中心測量尿酸指標，尿酸指標由美國西門子拜爾全自動生化分析儀ADVIA 2400檢測獲得。術中所取的病理組織標本送病理學教研室檢測，確診病理類型均為膀胱尿路上皮癌。

1.3統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗；繪制受試者工作特征(ROC)曲線以確定尿酸最佳的臨界值；危險因素評價采用Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組尿酸水平比較 膀胱癌組男性尿酸水平〔(368.239±86.664 0)μmol/L〕高于對照組男性〔(322.261 8±55.893 5)μmol/L〕，差異有統計學意義(P=0.000)，膀胱癌組女性尿酸水平〔(299.184 0±73.190 8)μmol/L〕高于對照組〔(260.390 5±48.945 8)μmol/L〕,差異有統計學意義(P=0.002)。

2.2尿酸水平對膀胱癌的預測價值 男性尿酸的曲線下面積(AUC)為0.652，95%可信區間(CI)為0.583～0.721，選取尿酸的最佳臨界點為367.25 μmol/L時，靈敏度為48.7%，特異性為81.8%。女性尿酸的AUC為0.647，95%CI為0.548～0.747，選取尿酸的最佳臨界點為304.35 μmol/L時，靈敏度為46.0%，特異性為79.7%。見圖1，圖2。

圖1 尿酸水平與男性膀胱尿路上皮癌發生的ROC曲線

圖2 尿酸水平與女性膀胱尿路上皮癌發生的ROC曲線

2.3尿酸水平與膀胱尿路上皮癌發生的相關性分析 設計男性血尿酸水平為自變量，膀胱尿路上皮癌的發生為因變量，Logistic回歸分析結果表明，高尿酸狀態會提高膀胱癌的發病風險(OR值=1.008，95%CI：1.003～1.012，P=0.000)；設計女性血尿酸水平為自變量，膀胱尿路上皮癌的發生為因變量，結果表明高尿酸狀態會提高膀胱癌的發病風險(OR值=1.011，95%CI：1.004～1.018，P=0.001)。

3 討 論

膀胱尿路上皮癌占膀胱癌的90%～95%，是膀胱癌所有病理類型中最常見的一種〔1〕。腫瘤發生是一個復雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內在的遺傳影響因素，又有外在的環境影響因素，是二者相互作用的結果〔2〕。

高尿酸水平本身是一種尿酸代謝異常性疾病。近年來研究發現腫瘤的形成、發展及預后與高尿酸水平存在某種程度的關聯，涉及的機制或可能以下幾點有關，(1)慢性炎癥反應：慢性炎癥的發生過程在一定程度上是通過尿酸的促炎癥特性來介導，尿酸通過單鈉尿酸鹽結晶體形式或可溶性因子的方式來發揮其促炎癥作用。溶解的尿酸進入細胞體內，激活Map激酶，進而激活核因子(NF)-κB信號通路，誘導某些炎癥介質的表達〔3〕。脂聯素、C反應蛋白和瘦素是慢性炎癥反應過程中的三種關鍵成分，與高尿酸水平和癌癥的發生有緊密聯系。

①脂聯素：脂聯素是一種抗炎蛋白，由脂肪細胞分泌產生，其含量的降低與各種癌癥的發病風險增加相關〔4〕。研究表明，在小鼠的代謝綜合征動物模型中，尿酸能夠降低血清中的脂聯素水平〔5〕，表明在尿酸水平和脂聯素物質之間存在某種聯系。血清中脂聯素水平升高可以明顯降低乳腺癌的發病風險和改善預后，利用脂聯素治療措施可以減緩腫瘤細胞的增殖速度和小鼠異種移植動物模型中乳腺癌細胞的進展過程〔6〕。在脂聯素單倍劑量不足的轉基因小鼠模型中，使用小鼠乳房腫瘤病毒來源的多瘤病毒中期T抗原來誘導乳腺癌發生，發現脂聯素單倍劑量不足的狀態能加劇乳腺癌的發生、侵蝕和發展〔7〕。目前研究顯示，脂聯素通過抑制wnt信號、Akt活性及腫瘤抑制基因-LKB1發揮其在乳腺腫瘤細胞中的作用〔8，9〕。此外，脂聯素缺乏可促進 PI3K/Akt的磷酸化和信號傳遞的過度活化，從而導致乳腺腫瘤細胞的增殖〔7〕。在檢測相關的膀胱癌患者血清脂聯素水平時發現，膀胱癌組血清脂聯素水平明顯低于正常對照組〔9〕。上述研究表明高血尿酸水平通過抑制血清脂聯素水平，能促進腫瘤的發生、發展和轉移。

②C反應蛋白：研究表明，血尿酸濃度升高與循環內高水平促炎介質 C反應蛋白相關〔10〕。C反應蛋白的水平與乳腺癌的發病風險和癌癥的死亡率呈正相關〔11〕；C 反應蛋白的水平也與結直腸癌、結腸癌的風險呈正相關；C反應蛋白水平的升高同樣能增加肺癌、胃癌及腎細胞癌的發病風險〔12〕。上述研究表明，C反應蛋白是影響腫瘤發病風險的一項重要生物學標志，對血清尿酸水平升高所導致的潛在炎癥過程起預判作用。

③瘦素：瘦素是一種蛋白質類激素，與脂聯素水平呈負相關〔13〕。研究表明，瘦素在膀胱癌組織中的表達明顯高于正常膀胱組織。瘦素可以通過增加肝臟中尿酸的產生、減少腎臟中尿酸的排泄，從而導致高尿酸血癥〔14〕，上述研究結果表明，膀胱癌與高尿酸血癥之間以瘦素為介質存在一定程度的聯系。機體內瘦素水平升高可使癌癥發病風險增加，且與預后相關〔15〕。

(2)腫瘤細胞黃嘌呤氧化還原酶(XOR)：前期研究顯示，在多種類型的腫瘤細胞中均有XOR水平降低或缺乏的現象發現〔14〕。研究表明，高尿酸水平通過刺激環氧化酶(COX)-2的分泌增加，進而導致XOR的水平降低或失活，最終促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。

綜上，高尿酸水平與腫瘤的發生、發展和預后緊密相關，其機制可能與血尿酸關聯的脂聯素、C反應蛋白及瘦素等共同構成的慢性炎癥環境及腫瘤細胞中的XOR水平降低或失活有關。

本研究發現尿酸指標與膀胱尿路上皮癌的發生具有顯著相關性，膀胱尿路上皮癌的發病與尿酸水平呈正相關，高尿酸水平(男性尿酸>367.25 μmol/L；女性尿酸>304.35 μmol/L)是增加膀胱尿路上皮癌發生率的獨立危險因素，會增加膀胱尿路上皮癌的發病風險。因此，動態監測尿酸水平，及時糾正高尿酸水平，對于降低膀胱尿路上皮癌的發生，提高膀胱尿路上皮癌患者的生存質量均有一定幫助。