核苷（酸）類藥物抗病毒過程中HBV RNA變化臨床意義的研究

姜明霞 于俊洲 王衛東 王紅梅 于連英 徐守芳 呂思銳

【摘要】 目的：探討核苷（酸）類藥物抗病毒過程中HBV RNA變化的臨床意義。方法：選擇2018年2月-2019年2月慢性乙型肝炎患者400例，所有患者均為初治患者。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組200例。對照組恩替卡韋采用治療，觀察組采用替諾福韋治療。比較兩組HBV RNA與各生化指標。結果：治療前及治療96周后，兩組生化指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療96周后，兩組ALT、AST、TBIL、HBsAg、HBeAg水平均低于治療前，PTA水平高于治療前（P<0.05）。治療前及治療96周后，兩組肝臟纖維化水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療96周后，兩組LN、HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組HBV RNA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療方法與治療時間存在交互作用（F組間×時間=6.131，P組間×時間<0.05）。結論：核苷（酸）類藥物抗病毒過程中HBV RNA變化能反映患者病情恢復情況，能指導臨床治療，可獲得良好的預后，值得推廣應用。

【關鍵詞】 核苷（酸）類藥物 抗病毒 HBV RNA變化

Study on Clinical Significance of HBV RNA Changes During Antiviral Treatment of Nucleoside （Acid） Drugs/JIANG Mingxia， YU Junzhou， WANG Weidong， WANG Hongmei， YU Lianying， XU Shoufang， LYU Sirui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -139

[Abstract] Objective： To explore the clinical significance of HBV RNA changes in the antiviral process of nucleoside （acid） drugs. Method： A total of 400 patients with chronic hepatitis B from February 2018 to February 2019 were selected， and all the patients were newly treated. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， 200 cases in each group. The control group was treated with Entecavir and the observation group was treated with Tenofovir. HBV RNA and biochemical indexes were compared between the two groups. Result： Before treatment and 96 weeks after treatment， there were no significant differences in biochemical indexes between the two groups （P>0.05）. After 96 weeks of treatment， the levels of ALT， AST， TBIL， HBsAg and HBeAg in both groups were lower than before treatment， and the levels of PTA were higher than before treatment （P<0.05）. Before treatment and 96 weeks after treatment， there were no significant differences in liver fibrosis level between the two groups （P>0.05）. After 96 weeks of treatment， the levels of LN， HA， PCⅢ and Ⅳ-C in both groups were lower than those of before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in HBV RNA level between the two groups （P>0.05）. There was an interaction between treatment method and treatment time （Fgroup×time=6.131， Pgroup×time<0.05）. Conclusion： The changes of HBV RNA in the antiviral process of nucleoside （acid） drugs can reflect the patient’s condition recovery， can guide clinical treatment， and can obtain a good prognosis， which is worthy of popularization and application.

[Key words] Nucleoside （acid） drugs Antiviral HBV RNA changes

First-author’s address： Jiamusi Infectious Disease Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.033

數據調查結果表明：全球約有20億人曾感染HBV，且約有2.4億人為慢性HBV感染者[1];每年約有65萬人死于HBV所致的肝衰竭、肝硬化與肝癌。臨床研究表明：我國慢性肝病患者多數是由于HBV感染引起，且超過80.0%的肝癌患者具有肝硬化背景，且我國HBV感染者已經達到7 800萬，慢性乙肝患者約2 000萬，影響我國居民健康、生活[2]。抗乙肝病毒藥物核苷酸類藥物（NAs）及長效干擾素是慢性乙型肝炎患者治療中常用的抗病毒藥物，雖然能延緩病情發展，但是均無法有效清除病毒、實現臨床治愈[3-4]。NAs自1998年用于臨床以來，一直面臨用藥容易停藥難的問題。由于核苷酸類似物僅阻斷DNA病毒，而無法影響RNA病毒樣顆粒的產生，導致患者停藥后復發率較高[5]。而長期使用核苷酸類藥物則會出現耐藥性及病毒變異問題，浪費大量醫療資源，加重患者心理負擔。目前，臨床上核苷酸類藥物抗病毒過程中療效預測指標主要以HBsAg、HBeAg、HBV DNA等，但是均無法反映肝臟病情進展及預后[6-7]。臨床研究表明，血清HBV RNA主要以基因組RNA包裹在病毒體中的形式釋放到血液中，能作為與ccc DNA轉錄活性相關的臨床指標，可預示患者是否達到功能性治愈[8-10]。因此，本研究以慢性乙型肝炎的初治患者為對象，探討核苷（酸）類藥物抗病毒過程中HBV RNA變化的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月-2019年2月黑龍江省佳木斯市中心醫院慢性乙型肝炎患者400例，所有患者均為初治患者。納入標準：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎診斷標準[9];（2）HBsAg和/或HBV DNA陽性6個月以上，且患者均具有抗病毒治療指征;（3）符合恩替卡韋、替諾福韋酯治療適應證，且患者均可耐受。排除標準：（1）合并精神異常、認知功能異?；蚰惓Ｕ?（2）合并已經確診的惡性腫瘤、其他部位惡性腫瘤者;（3）合并酒精性、脂肪性與遺傳代謝性肝病者。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組200例?；颊呋蚣覍倬炇鹜鈺?，本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采用替諾福韋治療。每次取富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[生產廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司，批準文號：國藥準字H20153090，規格：300 mg]1片，1次/d，睡覺前口服。觀察組：采用恩替卡韋治療。每次取恩替卡韋膠囊（生產廠家：福建廣生堂藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110172，規格：0.5 mg）0.5 mg，1次/d，睡覺前口服，兩組均完成96周治療。

1.3 觀察指標 預測指標測定。（1）乙肝五項，兩組治療前、治療96周后取外周空腹靜脈血5 mL，離心后采用全自動生化分析儀測定患者丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）、天門冬酸氨基轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）及凝血酶原活動度（PTA）水平;采用化學發光定量技術測定兩組血清HBsAg、HBeAg定量水平（儀器均購于鄭州安圖生物工程有限公司）。（2）肝臟纖維化。取上述分離的血清標本，采用化學發光儀（購于深圳邁瑞生物股份技術有限公司）測定患者層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。（3）HBV RNA。兩組治療前和治療4、12、24、48、96周后取外周空腹靜脈血3 mL，離心后采用實時熒光PCR法測定患者HBV RNA水平（北京熱景生物技術股份有限公司）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;多個時間點重復測量數據采用重復方差分析。計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組200例，男115例，女85例;年齡19～63歲，平均（45.84±4.24）歲;病程1～11年，平均（4.39±0.41）年;疾病史：高血壓21例，糖尿病18例，高脂血癥20例。觀察組200例，男118例，女82例;年齡19～67歲，平均（45.53±4.29）歲;病程1～10年，平均（4.43±0.45）年;疾病史：高血壓20例，糖尿病19例，高脂血癥22例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組生化指標比較 治療前及治療96周后，兩組生化指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療96周后，兩組ALT、AST、TBIL、HBsAg、HBeAg水平均低于治療前，PTA水平均高于治療前（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組肝臟纖維化水平比較 治療前及治療96周后，兩組肝臟纖維化水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療96周后，兩組LN、HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組HBV RNA水平比較 治療前，兩組HBV RNA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療方法與治療時間存在交互作用（F組間×時間=6.131，P組間×時間<0.05）。見表3。

3 討論

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過6個月或發病日期不明確，但是臨床具有慢性肝炎表現者，臨床多表現為乏力、腹脹及肝區疼痛等[11-14]。臨床上，根據患者的臨床表現將其分為輕度、中度與重度，其傳播途徑包括母嬰、血液制品、破損的皮膚黏膜及性接觸等，影響患者健康、生活[15]。目前，臨床上對于慢性HBV感染患者主要以核苷酸類藥物、長效干擾物治療為主，本研究結果表明治療96周后，兩組ALT、AST、TBIL、HBsAg、HBeAg水平均低于治療前，PTA水平高于治療前（P<0.05）;治療96周后，兩組生化指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），說明核苷（酸）類藥物抗病毒后能改善慢性乙型肝炎患者肝功能水平，利于患者恢復。但是，核苷酸類藥物僅能阻斷DNA病毒，難以影響RNA病毒樣顆粒的產生[16]。國內外各指南停藥標準雖然較為簡單，但是實際臨床停藥難度較大，多數患者停藥后復發率較高，容易引起HBV突變，造成患者需要長期用藥。但是，長期使用核苷（酸）類藥物則會出現耐藥性、病毒變異性等，浪費醫療資源[17]。

目前，臨床使用的監測抗HBV療效的指標包括HBsAg、HBeAg及HBV DNA為主，但是均無法準確地反應肝臟病情的進展及預后[18]。本研究結果表明，治療96周后，兩組LN、HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），說明核苷（酸）類藥物的使用能改善慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化，但是臨床上患者何時停藥缺乏統一的標準。血清HBV RNA主要是以前基因組RNA包裹在病毒體中的形式，并釋放到血液中[19]。臨床研究表明HBV RNA 能作為與ccc DNA轉錄活性相關的臨床指標，其持續消失能預測患者治療預后[20]。因此，血清HBV RNA與HBV感染、病情進展及HBeAg血清學轉換、共價閉合環DNA消耗等方面具有重要的作用，是列入的新的慢性乙型肝炎病毒學指標。本研究結果顯示，治療方法與治療時間存在交互作用（F組間×時間=6.131，P組間×時間<0.05）。說明慢性乙型肝炎患者經核苷（酸）類藥物抗病毒能獲得良好的預后。

綜上所述，核苷（酸）類藥物抗病毒過程中HBV RNA變化能反映患者病情恢復情況，能指導臨床治療，可獲得良好的預后，值得推廣應用。

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（收稿日期：2021-04-10） （本文編輯：姬思雨）