前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎臨床效果的Meta分析

趙成思 姚維杰 王佐正 彭波 楊亞飛 蘭柱 董桐桐 史金平

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎的臨床效果。方法：檢索PubMed、Eambase、Cochrane library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020年5月收錄的“前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎”的相關(guān)文獻(xiàn)，最后對納入的文獻(xiàn)使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件合并效應(yīng)量。結(jié)果：共納入9篇文獻(xiàn)，聯(lián)合組434例，對照組429例，共計863例患者。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于對照組[RR=1.25，95%CI（1.17，-1.33），P<0.05];聯(lián)合組住院時間[MD=-2.05，95%CI（-3.01，-1.09）]、癥狀緩解時間[MD=-1.27，95%CI（-1.54，-1.00）]、禁食時間[MD=-1.89，95%CI（-2.27，-1.51）]、淀粉酶恢復(fù)時間[MD=-1.70，95%CI（-2.28，-1.12）]均較對照組縮短（P<0.05）;聯(lián)合組APACHEⅡ評分[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.68）]、Balthazar CT評分[MD=-1.28，95%CI（-1.41，-1.15）]、血清TG水平[MD=-1.69，95%CI（-2.07，-1.32）]均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎的臨床效果優(yōu)于單獨使用前列地爾或低分子肝素。

【關(guān)鍵詞】 胰腺炎 高脂血癥 前列地爾 低分子肝素

Meta Analysis of Clinical Efficiency of Alprostadil Combined with Low Molecular Weight Heparin in the Treatment of Hyperlipidemic Pancreatitis/ZHAO Chengsi， YAO Weijie， WANG Zuozheng， PENG Bo， YANG Yafei， LAN Zhu， DONG Tongtong， SHI Jinping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -167

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the clinical efficiency of Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis. Method： PubMed， Eambase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， CBM， VIP and other databases were searched for the relevant literatures on “Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis” from the establishment to May 2020. Finally， Revman 5.3 software provided by Cochrane Collaboration Network was used to merge the effects. Result： A total of 9 literatures were included， including 434 cases in the combined group and 429 cases in the control group， a total of 863 cases. Meta analysis showed that the total effective rare of the combined treatment group was higher than that of the control group [RR=1.25， 95%CI （1.17， -1.33）， P<0.05]; in the combined treatment group the hospitalization time [MD=-2.05， 95%CI （-3.01， -1.09）]， the duration of symptom relief

[MD=-1.27， 95%CI （-1.54， -1.00）]， the duration of fasting [MD=-1.89， 95%CI （-2.27， -1.51）]， and the recovery time of serum amylase [MD=-1.70， 95%CI （-2.28， -1.12）]were shorter than those of the control group （P<0.05）; and the APACHEⅡ score [MD=-0.91， 95%CI （-1.15， -0.68）]， Balthazar CT score [MD=-1.28， 95%CI （-1.41， -1.15）]， serum TG level [MD=-1.69， 95%CI （-2.07， -1.32）]in the combined group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： The clinical effect of Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis is better than that of Alprostadil or Low Molecular Weight Heparin alone.

[Key words] Pancreatitis Hyperlipemia Alprostadil Low Molecular Weight Heparin

First-author’s address： The General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.039

急性胰腺炎（AP）是一種消化系統(tǒng)的常見疾病，其中高三酰甘油引起的高脂血癥性胰腺炎約占AP的10%[1]。由于近些年人們的生活水平改善，高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病率逐年增高，可能將超越酒精性胰腺炎[2]。高脂血癥性胰腺炎的病因主要是血清三酰甘油（TG）水平的原發(fā)性和繼發(fā)性升高。其發(fā)病機(jī)制主要是TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸（FFA）對胰腺的直接損傷和TG水平增高造成的胰腺微循環(huán)障礙[3]。因此及時降低TG水平與改善胰腺微循環(huán)障礙成為治療關(guān)鍵。有研究報道前列地爾聯(lián)合低分子肝素對治療高脂血癥性胰腺炎有較好的效果。針對該治療方法有很多相關(guān)研究，但是很多存在樣本量較小、缺乏對照等問題。本文通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎的臨床效果，進(jìn)一步為臨床治療提供更準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Eambase、Cochrane library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）自建庫以來至2020年5月收錄的“前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎”的相關(guān)文獻(xiàn)，中文檢索的主題詞為：胰腺炎、高脂血癥、前列地爾、肝素;英文檢索主題詞為：Pancreatitis、Alprostadil、Heparin。另一方面通過手工檢索收集更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗設(shè)計為隨機(jī)對照試驗（RCT）;（2）針對高脂血癥性胰腺炎治療的研究;（3）實驗組為前列地爾聯(lián)合低分子肝素;（4）對照組為前列地爾或低分子肝素;（5）結(jié)局報告包含：住院時間、癥狀緩解時間、Balthazar CT評分、血清淀粉酶恢復(fù)時間、總有效率、APACHEⅡ評分、禁食時間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動物實驗;（2）重復(fù)發(fā)表;（3）試驗數(shù)據(jù)無法獲取;（4）綜述或會議摘要;（5）試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索、篩選與質(zhì)量評價 由2名研究人員嚴(yán)格遵循檢索策略和納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選文獻(xiàn)。當(dāng)意見不統(tǒng)一時則請第三方加入討論，如果仍然不能統(tǒng)一則請專家組進(jìn)行評價。采用Cochrane系統(tǒng)評價的“偏倚風(fēng)險評價”工具，對納入的研究進(jìn)行7個指標(biāo)的質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若具有同質(zhì)性（I2<50%，P>0.1）則使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;若具有較強(qiáng)異質(zhì)性（I2>50%，P<0.1）則使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;二分類資料采用相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出43篇文獻(xiàn)，分別為CNKI 11篇、萬方12篇、CBM 9篇、VIP 11篇、Pubmed 0篇、Eambase 0篇、Cochrane library 0篇。最終納入9篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)具體情況見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估 采用Cochrane系統(tǒng)評價的“偏倚風(fēng)險評價”工具，對納入的研究進(jìn)行7個指標(biāo)的質(zhì)量評價：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、參與者盲法、結(jié)局評估盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚。所有文獻(xiàn)均達(dá)到4分，質(zhì)量較高。見圖2、3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療總有效率 共納入7篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2=0，P=0.93），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組治療總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），Z=6.68，P<0.000 01]），見圖4。

2.3.2 禁食時間 共納入2篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2=0，P=0.90），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組禁食時間較對照組短[MD=-1.89，95%CI（-2.27，-1.51），Z=9.82，P<0.000 01]，見圖5。

2.3.3 住院時間 共納入3篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2=0，P=0.95），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組住院時間短于對照組[MD=-2.05，95%CI（-3.01，-1.09），Z=4.17，P<0.000 1]，見圖6。

2.3.4 APACHEⅡ評分 共納入2篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2=0，P=0.71），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組治療后APEACHⅡ評分低于對照組[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.68），Z=7.54，P<0.000 01]，見圖7。

2.3.5 癥狀緩解時間 共納入7篇文獻(xiàn)，具有同質(zhì)性（I2=27%，P=0.22），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組相關(guān)癥狀緩解時間短于對照組[MD=-1.27，95%CI（-1.54，-1.00），Z=9.35，P<0.000 01]，見圖8。

2.3.6 Balthazar CT 評分 共納入5篇文獻(xiàn)，存在較強(qiáng)異質(zhì)性（I2=87%，P=0.000 01），進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[9]對異質(zhì)性影響較大，去除該研究后余下4篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2=25%，P=0.26），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組治療后Balthazar CT 評分低于對照組[MD=-1.28，95%CI（-1.41，-1.15），Z=19.17，P<0.000 01]，見圖9。

2.3.7 血清TG水平 共納入5篇文獻(xiàn)，存在較強(qiáng)異質(zhì)性（I2=94%，P=0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組治療后血清TG水平低于對照組[MD=-1.69，95%CI（-2.07，

-1.32），Z=8.90，P<0.000 01]，見圖10。

2.3.8 淀粉酶恢復(fù)時間 共納入5篇文獻(xiàn)，存在較強(qiáng)異質(zhì)性（I2=54%，P=0.07），故采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合組的治療后淀粉酶恢復(fù)時間短于對照組[MD=-1.70，95%CI（-2.28，-1.12），Z=5.73，P<0.000 01]，見圖11。

2.3.9 淀粉酶恢復(fù)時間亞組分析 5篇關(guān)于淀粉酶恢復(fù)時間的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，需要繼續(xù)考察異質(zhì)性的原因。基于本次研究的數(shù)據(jù)情況，高度懷疑異質(zhì)性的來源為低分子肝素劑量不一致，故按照低分子肝素劑量進(jìn)行亞組分析。按照劑量不同將5篇文獻(xiàn)分成4 500 U肝素組與5 000 U肝素組，分別進(jìn)行Meta分析，其中4 500 U肝素組內(nèi)完全無異質(zhì)，選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量，效應(yīng)量達(dá)到-2.13（Z=9.28，P<0.000 01）。5 000 U肝素組內(nèi)也無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量，效應(yīng)量達(dá)-0.95（Z=2.77，P=0.006）。兩組之間的異質(zhì)性較強(qiáng)，達(dá)到了中度異質(zhì)（I2=53%，P=0.07），結(jié)果顯示4 500 U肝素組血清淀粉酶恢復(fù)時間短于5 000 U肝素組[MD=-1.76，95%CI（-2.14，-1.39），Z=9.24，P<0.000 01]。見圖12。

2.4 偏倚檢驗 應(yīng)用Review Manager繪制7篇進(jìn)行總有效率研究文獻(xiàn)的漏斗圖，考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚。觀察到漏斗圖發(fā)布對稱，不存在發(fā)表偏倚。見圖13。

3 討論

高脂血癥性胰腺炎病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制并不完全明確，給治療帶來巨大困難，目前暫無治療指南。游離脂肪酸假說與微循環(huán)障礙假說是兩個較為認(rèn)可的高脂血癥性胰腺炎發(fā)病機(jī)制。游離脂肪酸假說認(rèn)為：體內(nèi)過高的TG在胰脂肪酶的水解作用下產(chǎn)生大量游離脂肪酸（FFA），F(xiàn)FA不僅可以直接損傷胰腺細(xì)胞及其血管而且間接誘發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞的自體消化導(dǎo)致高脂血癥性胰腺炎;微循環(huán)障礙學(xué)說認(rèn)為，當(dāng)TG>190.27 mg/dL時血液黏度明顯增加，同時乳糜微粒水平升高有助于血栓的形成，進(jìn)而造成胰腺微循環(huán)障礙，誘發(fā)高脂血癥性胰腺炎[13]。因此及時降低血清TG水平和改善胰腺微循環(huán)成為治療的重點。針對微循環(huán)障礙假說，有報道稱前列地爾可以通過抑制血管平滑肌細(xì)胞游離鈣離子，擴(kuò)張血管，改善胰腺微循環(huán);抑制血栓素A2釋放，抑制血小板凝集，同時降低D-二聚體水平，從而改善胰腺的血流灌注;擴(kuò)張肺血管及腎血管，減少并發(fā)癥[14]。針對游離脂肪酸假說，一些研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素肝素通過激活脂蛋白脂肪酶（LPL），進(jìn)而降低血清TG，肝素的纖溶及抗血栓作用能減低血液黏滯度改善胰腺微循環(huán)[15-16]。然而在一些研究中表現(xiàn)出相反的結(jié)論，肝素使LPL暫時升高，隨后血漿儲備的LPL降解增加，導(dǎo)致LPL缺乏[17]。一些報道也表示肝素將增加胰腺壞死及出血風(fēng)險[18]。因此肝素在治療中的單獨使用還存在質(zhì)疑。雖然單獨使用低分子肝素在治療高脂血癥性胰腺炎上存在一定爭議但是前列地爾聯(lián)合低分子肝素在治療高脂血癥性胰腺炎中產(chǎn)生的協(xié)同作用被許多研究證實。聯(lián)合治療相比于單一用藥能明顯縮短患者住院時間、快速緩解癥狀、及時降低血清TG水平等，顯示出較好的臨床效果。由于此類文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊，一些相關(guān)研究缺乏對照且樣本量少，不能給臨床治療提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此本文通過對相關(guān)文獻(xiàn)定量合并進(jìn)行Meta分析，從而提高統(tǒng)計檢驗效能，得到更加可靠的研究結(jié)論為循證醫(yī)學(xué)提供有力證據(jù)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，相比于單一使用前列地爾或低分子肝素，聯(lián)合用藥治療能較快降低血清TG水平，這對高脂血癥性胰腺炎的治療十分關(guān)鍵。聯(lián)合組禁食時間、癥狀緩解時間、住院時間也較對照組縮短，減輕了患者的身體負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在APACHEⅡ評分、Balthazar CT評分和淀粉酶恢復(fù)時間上聯(lián)合組也均優(yōu)于對照組。聯(lián)合組總有效率高于對照組。同時在所有納入文獻(xiàn)中都沒有不良反應(yīng)的報道。綜上所述，前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎是安全有效的。

最后本次研究也具有一定局限性：（1）盡管充分檢索但是納入文獻(xiàn)較少且全部為中文文獻(xiàn)。（2）血清TG水平在進(jìn)行Meta分析時顯示出很強(qiáng)的異質(zhì)性，通過反復(fù)閱讀文獻(xiàn)并進(jìn)行敏感性分析、亞組分析等都沒有找到異質(zhì)性來源。

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（收稿日期：2021-02-02） （本文編輯：田婧）