FA方案與HDAC方案鞏固治療急性髓細(xì)胞白血病的效果及安全性對比

成小慧

【摘要】 目的：對比分析氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷（FA）方案與大劑量阿糖胞苷（HDAC）方案鞏固治療急性髓細(xì)胞白血病（AML）的效果及安全性。方法：選取2018年1月-2020年1月本院收治的56例急性髓細(xì)胞白血病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為FA組和HDAC組，每組28例。FA組采用氟達(dá)拉濱（25 mg/m2）聯(lián)合中劑量阿糖胞苷（1 g/m2）治療，HDAC組患者采用大劑量阿糖胞苷（3 g/m2）治療。比較兩組患者治療4周的臨床效果、血液學(xué)毒性分級情況和非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：FA組總緩解率雖低于HDAC組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組血小板、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞Ⅳ度患者均多于Ⅱ、Ⅲ度患者。FA組血小板、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞Ⅳ級患者均少于HDAC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。FA組不良反應(yīng)發(fā)生率低于HDAC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：FA方案與HDAC方案對AML的臨床療效相當(dāng)，且FA方案對患者毒副作用更低，有助于降低藥物對患者血細(xì)胞的損害，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 氟達(dá)拉濱 阿糖胞苷 急性髓細(xì)胞白血病

[Abstract] Objective： To compare and analyze the effect and safety of Fludarabine combined with medium-dose Ara-C （FA） regimen and high-dose Ara-C （HDAC） regimen in the consolidation treatment of acute myeloid leukemia （AML）. Method： A total of 56 AML patients admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were selected， they were divided into FA group and HDAC group according to random number table method， 28 cases in each group. FA group was treated with Fludarabine （25 mg/m2） combined with medium-dose Ara-C （1 g/m2）， while HDAC group was treated with high-dose Ara-C （3 g/m2）. The clinical efficacy， hematological toxicity grade and the occurrence of non-hematological adverse reactions were compared between two groups. Result： The total response rate of FA group was lower than that of HDAC group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Both groups had more platelet， hemoglobin and less neutrophils grade Ⅳ patients than grade Ⅱ， Ⅲ patients. platelet， hemoglobin and neutrophil grade Ⅳ patients of FA group were lower than those of HDAC group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions of FA group was lower than that of HDAC group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： FA and HDAC showed similar clinical efficacy for AML， and FA has lower toxic and side effects on patients， which is helpful to reduce the damage of drugs to patients’ blood cells， and reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Fludarabine Ara-C Acute myeloid leukemia

First-author’s address： Shenzhen Longgang People’s Hospital， Shenzhen 518172， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.030

急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）主要以骨髓及外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為特征，患者多病情急重，預(yù)后兇險，控制效果有待提高[1]。有研究顯示，通過鞏固治療消除AML患者機(jī)體中殘留的微小病灶，可使患者維持完全緩解時間延長，從而增加患者生存期[2-3]。目前臨床應(yīng)用較多、完全緩解率較高的方案為大劑量阿糖胞苷（high dose Ara-C，HDAC）鞏固治療，其無病生存率較高[4]。但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨劑量的增加而升高，反而限制臨床療效。近年來有學(xué)者將中劑量阿糖胞苷（1 g/m2）聯(lián)合氟達(dá)拉濱（25 mg/m2）作為鞏固治療方案（FA），在保證療效的同時避免毒副反應(yīng)的增加[5]。但關(guān)于兩種鞏固治療方案對AML患者療效及安全性對比的文獻(xiàn)及報道稍有不足。本研究通過對AML患者采用不同鞏固治療方案分組比較，旨在對比分析FA和HDAC兩種方案治療AML的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2020年1月本院收治的56例急性髓細(xì)胞白血病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)血象、骨髓象及細(xì)胞組織化學(xué)染色等確診為AML，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腫瘤或嚴(yán)重組織器官損傷;（2）對本研究所用藥物過敏或不良反應(yīng)嚴(yán)重;（3）合并其他血液系統(tǒng)疾病;（4）經(jīng)期、妊娠期、哺乳期女性。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為FA組和HDAC組，每組28例，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受常規(guī)AML治療，包括護(hù)肝、護(hù)胃、心肌營養(yǎng)等輔助治療，常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、體溫等;觀察患者黏膜、皮下等有出血傾向時，則輸注血小板預(yù)防出血;出現(xiàn)貧血時則輸注懸浮紅細(xì)胞治療患者貧血癥狀;給予適量格拉司瓊等藥物預(yù)防患者發(fā)生嘔吐等胃腸道反應(yīng);合并感染或有感染傾向患者及時進(jìn)行病原學(xué)檢查并合理運(yùn)用抗生素抗感染治療。（1）FA組患者接受FA方案治療，采用注射用磷酸氟達(dá)拉濱（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20064228，規(guī)格：50 mg）25 mg/m2，靜脈滴注，1次/d，4 h后使用注射用鹽酸阿糖胞苷（生產(chǎn)廠家：哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H23021806，規(guī)格：50 mg）1 g/m2，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療3 d，間隔28 d再次用藥為一個療程。（2）HDAC組患者接受大量阿糖胞苷治療，3 g/m2，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療3 d，間隔28 d再次用藥為一個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療4周后臨床效果、血液毒性分級情況及治療期間非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床療效。參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》進(jìn)行療效判定。完全緩解：患者疾病癥狀完全或顯著改善，外周血檢查未見白血病細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞均恢復(fù)正常，原始粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型≤5%;部分緩解：患者疾病癥狀及血象有明顯改善，原始粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型>5%且≤20%;無緩解：患者疾病癥狀、骨髓象、血象等無改善，甚至加重?？偩徑?完全緩解+部分緩解[7]。（2）血液學(xué)毒性分級情況：根據(jù)WHO血液學(xué)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，對患者血小板計數(shù)、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞進(jìn)行分級。①Ⅱ度：血小板計數(shù)（50～74）×109/L、血紅蛋白80～94 g/L、中性粒細(xì)胞（1.0～1.4）×109/L;②Ⅲ度：血小板計數(shù)≥25×109/L且<50×109/L、血紅蛋白≥65 g/L且<80 g/L、中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L且<1.0×109/L;③Ⅳ度：血小板計數(shù)<25×109/L、血紅蛋白<65 g/L、中性粒細(xì)胞<0.5×109/L。（3）非血液學(xué)不良反應(yīng)：記錄兩組患者黏膜出血、帶狀皰疹、發(fā)熱和消化道反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 FA組男15例，女13例;年齡26～68歲，平均（51.39±4.77）歲;急性髓系白血病亞型：M2型18例、M4型7例、M5型3例。HDAC組男16例，女12例;年齡25～66歲，平均（50.87±4.21）歲;急性髓系白血病亞型：M2型12例、M4型9例、M5型7例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療4周后效果比較 FA組總緩解率低于HDAC組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.018，P>0.05），見表1。

2.3 兩組患者血液學(xué)毒性發(fā)生情況比較 兩組血小板、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞Ⅳ度患者均多于Ⅱ、Ⅲ度患者。FA組血小板、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞Ⅳ度患者均少于HDAC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 FA組不良反應(yīng)發(fā)生率低于HDAC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.082，P<0.05），見表3。

3 討論

研究表示，對于AML患者，是否獲得完全緩解是延長生存期的關(guān)鍵[8]。阿糖胞苷是嘧啶類抗代謝藥物，在進(jìn)入人體細(xì)胞后，分解為阿糖胞苷三磷酸鹽或在胞苷脫氨酶作用下分解為無活性的阿糖尿苷，其中阿糖胞苷三磷酸鹽對細(xì)胞內(nèi)DNA多聚酶的活性有較強(qiáng)的抑制作用，因此機(jī)體內(nèi)阿糖胞苷三磷酸鹽度對阿糖胞苷療效的影響顯著[9-11]。而單純增加阿糖胞苷劑量對機(jī)體內(nèi)阿糖胞苷三磷酸鹽濃度作用較小。氟達(dá)拉濱作為嘌呤類抗代謝藥物，進(jìn)入機(jī)體后可抑制脫氧胞苷激酶作用，不僅促進(jìn)阿糖胞苷三磷酸鹽的合成，而且減少其分解，從而促進(jìn)阿糖胞苷的濃度增加[12-13]。因此提出FA方案聯(lián)合兩種藥物，增加藥物利用率，在短時間內(nèi)最大限度殺傷白血病細(xì)胞，減少毒副反應(yīng)。

本研究對AML患者采用FA方案和HDAC方案鞏固治療并分組比較，結(jié)果顯示，F(xiàn)A組總緩解率75.00%雖低于HDAC組的85.71%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.018，P>0.05）。表示FA方案可達(dá)到與HDAC方案相當(dāng)?shù)呐R床療效，其原因在于，通過聯(lián)合氟達(dá)拉濱可提高患者機(jī)體細(xì)胞對阿糖胞苷的攝入量，將阿糖胞苷三磷酸鹽濃度提高1.5～2.0倍，從而達(dá)到與大劑量阿糖胞苷相當(dāng)?shù)闹委熜Ч鸞14-15]。田甜[16]通過對急性髓系白血病患者采用FA鞏固治療方案和單純阿糖胞苷治療分組比較，研究結(jié)果顯示，F(xiàn)A方案臨床療效顯著，可延長患者生存期。兩種治療方案安全性比較中，兩組血小板、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞Ⅳ度患者均多于Ⅱ、Ⅲ度患者。FA組血小板、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞4級患者均少于HDAC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表示鞏固化療后，AML患者血小板、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞均受到一定損傷，數(shù)量減少，F(xiàn)A鞏固治療方案對血小板、血紅蛋白等的損害小于HDAC方案，其原因在于化療藥物對在殺傷白血病細(xì)胞的同時，對機(jī)體其他細(xì)胞同樣有較大的損傷。阿糖胞苷具有較強(qiáng)的血液毒性，且起毒性反應(yīng)與藥物劑量密切相關(guān)，F(xiàn)A方案中，主要通過氟達(dá)拉濱抑制脫氧胞苷激酶作用，促進(jìn)阿糖胞苷三磷酸鹽濃度增加，提高阿糖胞苷藥物利用率，減少藥物毒副作用，且FA方案中兩種藥物無交叉耐藥發(fā)生，進(jìn)一步增加藥物利用率[17-18]。非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較中，F(xiàn)A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于HDAC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），也同樣印證FA鞏固治療方案安全性更高。另外，本研究過程中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A組出現(xiàn)1例帶狀皰疹患者，且部分患者具有帶狀皰疹發(fā)病傾向，及時進(jìn)行抗病毒藥物藥物治療后，抑制了帶狀皰疹的發(fā)生，其原因可能在于氟達(dá)拉濱對淋巴細(xì)胞分裂期有選擇性抑制作用，使患者機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著減少，患者感染的風(fēng)險增加[19-20]。因此提示臨床對AML患者選擇FA方案鞏固治療時，需對患者進(jìn)行抗病毒藥物的治療，以減少患者發(fā)生病毒感染的風(fēng)險。本研究局限性在于樣本量較少，且暫未對患者完全緩解時間進(jìn)行有效記錄，后續(xù)研究需加大樣本量，延長觀察時間后得出結(jié)果對研究相關(guān)論點(diǎn)進(jìn)行佐證。

綜上所述，對AML患者采用FA方案和HDAC方案進(jìn)行鞏固治療均可取得較好的效果，其中FA方案毒副作用較小，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床上可根據(jù)患者病情、體質(zhì)等方面綜合考慮，選擇最佳治療方案，使患者最大獲益。

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（收稿日期：2021-04-15） （本文編輯：張明瀾）