結直腸癌免疫療法的研究進展

靳增彩　郝淑蘭　劉麗坤

【摘要】 結直腸癌是世界上第三大常見癌癥，發病率和死亡率在全球范圍內不斷增加。結直腸癌的標準治療一直是手術、放射治療和化學療法。然而，這些治療具有非特異性，對正常細胞具有細胞毒性。此外，許多患者經一系列治療后仍會復發。因此，治療結直腸癌更有效的替代療法的出現至關重要。免疫療法是癌癥治療的新選擇之一，該策略利用患者自身的免疫系統對抗癌細胞。免疫療法具有特異性，正常細胞不受影響。在某些情況下，免疫療法的結果令人驚訝，但有些依賴于患者自身免疫系統狀態的效果不佳。對免疫療法反應好的患者具有更好的預后和生活質量。

【關鍵詞】 結直腸癌 免疫療法 T細胞 抗體 細胞因子

Advances in Immunotherapy of Colorectal Cancer/JIN Zengcai， HAO Shulan， LIU Likun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -179

[Abstract] Colorectal cancer is the third most common cancer in the world， and the incidence rate and mortality rate increase worldwide. The standard treatment for colorectal cancer has been surgery， radiotherapy and chemotherapy. However， these treatments are nonspecific and cytotoxic to normal cells. In addition， many patients will relapse after a series of treatment. Therefore， the emergence of more effective alternative therapies for colorectal cancer is crucial. Immunotherapy is one of the new options for cancer treatment， the strategy uses the patient’s own immune system to fight against cancer cells. Immunotherapy is specific and normal cells are not affected. In some cases， the results of immunotherapy are surprising， but some depend on the state of the patient’s autoimmune system. Patients who respond well to immunotherapy have better prognosis and quality of life.

[Key words] Colorectal cancer Immunotherapy T cells Antibody Cytokines

First-author’s address： Shanxi Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030012， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.042

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上第三大常見癌癥，發病率為10.2%，死亡率為9.2%[1-2]。CRC的標準常規治療方法是手術、放療和化療。根據疾病的定位和進展，這些治療可以組合使用[3]。這些治療具有許多副作用，其對任何正在生長和分裂的細胞都具有非特異性的細胞毒性[4]。此外，即使在新輔助治療后，仍有54%的患者復發。因此，亟待更有效的替代療法出現。免疫療法是癌癥治療的新選擇之一。先天和適應性免疫應答可識別和清除潛在的癌細胞[5-6]。免疫療法治療癌癥已有許多成功報道，特別是在血液系統惡性腫瘤和實體瘤方面[7-8]。癌癥免疫療法專門針對惡性細胞上的抗原，提醒免疫系統注意外來物質的存在，并通過免疫反應的協同作用根除癌癥，沒有癌抗原的正常細胞不受影響。近二十年后，免疫療法以在小鼠模型中發現的腫瘤特異性抗原的新概念再次引起了科學家的注意。1957年，第一個癌癥疫苗出現，114名婦科癌癥患者中有25名（22%）在接受輔助腫瘤裂解物治療后得到緩解[9]。在隨后的幾年中，關于T細胞在癌癥免疫中的重要性的新發現使癌癥免疫療法更加令人興奮[10]。隨后單克隆抗體、免疫檢查點抑制劑、癌癥疫苗、溶瘤病毒療法[11-12]。嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞療法等免疫治療方法層出不窮，并顯現出驚人的治療效果[13]。目前，隨著單一和聯合免疫治療藥物越來越多，癌癥免疫治療領域在治療各種類型的惡性腫瘤方面不斷顯現出潛力。

癌癥免疫療法根據免疫機制進行分類，涉及被動、主動機制和/或基于抗原特異性[14]。被動免疫療法包括腫瘤靶向單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAb）、過繼細胞轉移（adoptive cell transfer，ACT）和溶瘤病毒療法，而主動免疫療法包含免疫調節單克隆抗體、抗癌疫苗、免疫刺激細胞因子、免疫抑制代謝抑制劑、模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）激動劑、免疫原性細胞死亡誘導劑和其他非特異性免疫治療劑。

1 mAb

mAb是免疫球蛋白分子，由抗原結合片段組成，這些片段通過兩條相同的輕鏈和重鏈連接到恒定區。輕鏈由一個可變域和一個恒定域組成，而重鏈由一個可變域和三個恒定域組成[15]。可變域內還有一個特殊區域，帶有3個環，稱為互補決定區（complementary determining region，CDR）[15]。美國食品藥品管理局（United States Food and Drugs Administration，FDA）批準的嵌合mAb的例子是用于治療非霍奇金淋巴瘤的利妥昔單抗、用于治療結直腸癌的西妥昔單抗和用于神經母細胞瘤患者的Dinutuximab[16]。

與結合多個表位的多克隆抗體不同，mAb具有單價親和力，這使它們能與抗原表位結合[17]。mAb可以識別并特異性結合存在于癌細胞表面的腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen，TSA）或腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen，TAA）[18-19]。TSA是一組由于體細胞突變引起的突變蛋白，相對限于腫瘤細胞。它們在腫瘤細胞中的特異性使它們成為免疫療法的良好候選者。TSA的典型代表是p53突變蛋白，它存在于許多癌細胞中，包括結直腸癌。因此，p53合成長肽疫苗被設計用于治療轉移性CRC患者，結果表明，大約90%的接受該疫苗治療的受訪者產生了p53特異性T細胞反應，具有低級毒性，表明p53確實是癌癥免疫治療中有吸引力的TSA之一[20]。

相比之下，TAA具有差異表達的蛋白質，這些蛋白質存在于惡性和非惡性細胞中。盡管TAA在正常細胞上表達，但它們在惡性細胞上的表達具有獨特的特征，導致特定的免疫原性。然而，由于抗原也在正常細胞上表達，它們可能會在宿主中誘導自身免疫[21]。mAb與TSA或TAA的結合會向免疫細胞產生分子信號。這進一步啟動和激活導致細胞凋亡和腫瘤殺傷的受體活性[22]。兩種主要類型的mAb是腫瘤靶向mAb和免疫調節mAb。

1.1 腫瘤靶向mAb 被動免疫療法之一是腫瘤靶向單克隆抗體，它是最常用于治療血液系統惡性腫瘤和其他實體瘤的單克隆抗體。2017年，已有76種mAb被歐洲醫療機構和FDA批準用于治療用途。

1.2 免疫調節mAb 常見的免疫調節mAb之一是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）。ICI用于靶向和/或阻斷T細胞表面或其他免疫細胞亞群上的免疫檢查點蛋白配體，以恢復免疫功能。免疫檢查點作為關鍵調節器，當有足夠的免疫反應時充當免疫制動器。然而，在癌癥中，免疫檢查點的高度激活和過度表達導致抑制有利于惡性細胞增殖和擴散的抗腫瘤免疫反應[23]。

研究最廣泛的免疫檢查點靶標是程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor-1，PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA4），因為它們在各種實體瘤和血液系統惡性腫瘤中的過度表達和豐度[24]。盡管如此，目前正在研究其他檢查點在腫瘤免疫調節中的潛在作用，如淋巴細胞激活基因3、T細胞免疫球蛋白-3以及T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域[25]。

1.3 CTLA-4 CTLA-4是T細胞表面共抑制受體的免疫檢查點之一。CTLA-4在癌癥免疫治療中的作用是通過產生特異性靶向CTLA-4糖蛋白的抗體發現的。在正常情況下，T細胞抗原受體刺激受CD28共刺激和CTLA-4共抑制信號的調節[26]。當受到外來物質攻擊時，CD28共刺激信號增加以刺激T細胞抗原受體，從而進一步激活下游免疫信號。當異物被清除時，CTLA-4共抑制信號被激活以停止免疫信號，從而防止過度的免疫反應或自身免疫。與CD28不同，CTLA-4在T細胞刺激中充當負調節反饋。它在啟動過程中關閉T細胞活性，從而抑制T細胞活化并導致抗原耐受。因此，CD28共刺激和CTLA-4共抑制信號對于維持T細胞穩態和自我耐受性至關重要。然而，在某些情況下，CTLA-4共抑制信號組成性很高，這可以阻止T細胞活化[27]。在許多癌癥和抑制性T細胞病例中都可以看到這種情況，這表明了癌癥患者缺乏免疫反應的原因[28]。許多免疫檢查點抑制劑藥物靶向CTLA-4，CTLA-4旨在結合和阻斷該蛋白質，從而允許CD28與MHC結合并刺激T細胞免疫反應，激活下游免疫信號并破壞惡性細胞[29]。

1.4 程序性死亡受體-1及其配體（PD-1/PD-

L1） PD-1是免疫球蛋白基因超家族新成員，在小鼠胸腺中的表達受限[30]。在人類中，PD-1基因位于2q37.3，編碼PD-1蛋白[31]。這種蛋白質是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，大小為50～55 kDa[32]。PD-1在各種免疫細胞中表達，如CD4和CD8T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）。它起到免疫檢查點的作用，在正常條件下平衡外周耐受性并調節T細胞反應[33]。程序性死亡受體1與兩種配體結合，PD-L1和PD-L2，兩者具有差異表達。PD-L1/L2通路激活，介導有效的抑制信號，阻礙T效應細胞的增殖和功能，并對抗病毒和抗腫瘤免疫產生不利影響[34]。

與CTLA-4類似，PD-1/PD-L1相互作用在正常條件下的主要作用是作為免疫反應的剎車，限制T細胞效應反應。這種免疫穩態對于保護我們免受自身免疫和嚴重炎癥的影響很重要。然而，在癌癥中情況并非總是如此。腫瘤中淋巴細胞上PD-1過度表達，其與癌細胞配體PD-L1結合，抑制T細胞的活化并引起抗原耐受，從而允許癌細胞逃避免疫細胞[35]。針對PD1/PD-L1通路的治療策略產生了許多檢查點抑制劑，它們的作用是通過競爭性結合干擾PD-1/PD-L1的結合，并導致恢復癌癥患者的效應T細胞活性。迄今為止，有五個FDA批準PD-1抑制劑藥物用于各種癌癥[36]。FDA批準的第一個PD-1抑制劑藥物是Pembrolizumab。在結直腸癌患者中，Pembrolizumab對錯配修復缺陷或微衛星不穩定性高的結直腸癌患者顯示出顯著益處。

2 ACT

過繼細胞轉移是一種基于細胞的療法，它使用來自患者或其他供體的細胞來改善免疫功能。ACT有3種方法：應用腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）、嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）和T細胞受體（T cell receptors，TCR）修飾。

CAR-T細胞由對目標抗原特異的抗體可變片段組成，這些片段與分離的患者或供體的T細胞融合。在CAR方法中，從患者（自體）或HLA匹配的供體（同種異體）中分離出T細胞，通過離體培養并通過將嵌合抗原受體（CAR）作為CAR-T插入T細胞進行基因改造細胞[37]。改良的離體CAR-T細胞被重新注入患者體內并進行監測。這些修飾對于增強T細胞識別目標抗原的能力和避免主要組織相容性復合體限制性識別的能力是必要的。這導致高度靶向的抗原識別，并允許主動運輸到腫瘤部位、體內增殖和持久性。CAR-T細胞的優勢在于它們以不依賴主要組織相容性復合體的方式靶向細胞表面TAA。這允許更多的患者在不需要主要組織相容性復合體特異性治療的情況下接受治療。此外，可以加入共刺激結構域，如CD28或4-1BB，以改善CAR-T細胞在體內的增殖和存活率，從而提高CAR-T細胞的抗腫瘤活性[38]。此外，T細胞應答產生記憶細胞以保持多年的免疫治療效果[39]。

在CRC，CAR-T細胞靶向癌胚抗原和鳥苷酸環化酶C與腫瘤相關的糖蛋白[40-41]，上皮細胞黏附分子，NK細胞表面受體配體，如主要組織相容性復合體Ⅰ類相關鏈A和B和六種獨特的長16結合蛋白[42]。只有當這些靶點在大腸癌組織中高表達而在其他正常組織中低表達時，CAR-T細胞療法才能有效發揮作用。

然而，CAR-T細胞在有效靶向實體瘤方面遇到了一些限制。挑戰之一是實體瘤的有效運輸和浸潤。實體瘤的微環境中含有豐富的纖維基質和免疫抑制細胞，具有保護腫瘤組織和抵抗免疫細胞攻擊的作用。這包括某些趨化因子如CXCL1，CXCL12，和CXCL5由腫瘤細胞分泌的抑制有效遞送CAR-T細胞[43]。因此，通過工程化趨化因子受體極大地推動了CAR-T細胞向分泌趨化因子的腫瘤細胞遷移[44]。然而，擁有CXCL1受體工程化的T細胞并不是最終的解決方案。即使CAR-T細胞成功轉移并浸潤癌細胞，腫瘤的性質和環境本身也會進一步抑制CAR-T細胞的作用。腫瘤中存在廣泛的血管滲漏、組織結構的完整性差、缺氧和低pH值。在缺氧條件下，酸性腫瘤微環境缺乏必要的必需氨基酸。因此，T細胞很可能會經歷無能、衰竭、衰老和干性，這使得實現所需的CAR-T細胞腫瘤殺傷成為一項挑戰[45]。此外，其他免疫抑制細胞，如調節性T細胞、髓源性抑制細胞和腫瘤相關巨噬細胞存在于腫瘤微環境中，進一步抑制CAR-T細胞被激活并產生對癌癥的反應細胞。此外，腫瘤細胞或免疫抑制細胞上的免疫檢查點受體能夠通過與T細胞上的負調節配體結合來抑制T細胞。

T細胞受體（TCR）的修飾是ACT的另一種方法，它被稱為TCR轉導療法。它與CAR-T細胞非常相似，但它們識別抗原的機制卻大不相同。在CAR-T細胞中，抗體片段被用來結合癌細胞表面的特定抗原。相比之下，TCR由α和β肽鏈組成的異二聚體來識別主要組織相容性復合體分子呈遞的多肽片段[45-46]。這允許識別細胞內、細胞表面抗原或突變后腫瘤細胞產生的新抗原。TCR-T細胞療法通過基因工程技術直接修飾TCR與腫瘤抗原的高親和力結合。因此，它需要識別癌細胞上的特定靶標，以確保將其他細胞中的脫靶效應和交叉反應性降至最低。T細胞受體療法雖然是一種非常有前景的方法，但也面臨許多挑戰，包括良好的靶標選擇、特定TCR搜索、最佳TCR親和力篩選、安全性評估、時間和成本。此外，由于TCR治療高度依賴主要組織相容性復合體進行肽呈遞，因此可能會因腫瘤環境中主要組織相容性復合體分子的下調或突變而逃避免疫監視，從而導致臨床局限性。此外，外源鏈和內源鏈之間可能發生雜交（錯配）并誘導有害識別自身抗原，導致移植物抗宿主病。簡而言之，TCR-T細胞療法已顯示出一定的治療潛力，但仍有許多限制需要仔細考慮。

3 癌癥疫苗

癌細胞表達改變的自身抗原會引起較弱的反應。通常，免疫刺激劑和佐劑與癌癥疫苗一起加入以增強效果。癌癥疫苗包括源自患者的自體免疫細胞疫苗、表達腫瘤抗原的重組病毒疫苗、肽疫苗、DNA疫苗和源自已建立的人類腫瘤細胞系的異源細胞疫苗[47]。預防性癌癥疫苗旨在減少癌癥發病率、發病率和死亡率[48]，而治療性疫苗旨在治療當前的惡性腫瘤并可能預防復發[49]。迄今為止，還沒有獲得FDA批準的CRC癌癥疫苗。它們中的大多數仍在進行臨床試驗。

4 細胞因子

細胞因子是一組分子量小于30 kDa的小細胞信號多肽[50]。它們由各種細胞分泌，主要是免疫細胞、內皮細胞、成纖維細胞和其他基質細胞。有超過130種具有不同作用的細胞因子。然而，它們的主要功能是相似的，即刺激和調節針對炎癥和感染的強大免疫反應[51]。此外，這些糖蛋白可以作用于產生它們的細胞、相鄰細胞或遠處細胞。

細胞因子是免疫治療中潛在的多肽之一，因為它們可以很好地增強患者的免疫反應。對細胞因子抗腫瘤特性的重新關注導致探索基于細胞因子的藥物的安全性和有效性的臨床試驗數量呈指數增長，不僅作為單一藥物，而且還與其他免疫調節藥物聯合使用。這些正在臨床開發的第二代藥物包括具有新作用機制的已知分子、新靶點和融合蛋白，這些融合蛋白可增加半衰期并將細胞因子活性靶向腫瘤微環境或所需的效應免疫細胞。

在這篇綜述中，概述了免疫治療領域的新趨勢，這些趨勢對CRC患者產生了治療益處，總結了每種免疫療法的優缺點。免疫療法的未來是廣闊的，存在多種不同的方法。未來需要的是克服癌細胞逃避免疫識別的有效策略。

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（收稿日期：2021-08-10） （本文編輯：程旭然）