左旋多巴與帕金森病周圍神經病變的研究進展

劉杰 陳佳琦 嚴旺

【摘要】 帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二大常見的神經退行性疾病，近年來帕金森病合并周圍神經損害也越來越多地受到人們的關注。左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，多項研究表示口服左旋多巴可導致帕金森病周圍神經病變發病率升高，但其發病機制尚不明確。本文從流行病學、發病機制、病理、臨床表現、神經電生理、治療方面論述左旋多巴與帕金森病周圍神經病變的研究進展，為帕金森病周圍神經病變治療提供思路。

【關鍵詞】 帕金森病 左旋多巴 周圍神經系統疾病

Research Progress of Levodopa and Neuropathy in Parkinson Disease/LIU Jie， CHEN Jiaqi， YAN Wang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： -185

[Abstract] Parkinson disease （PD） is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease. In recent years， peripheral neuropathy （PNP） in patients with PD has attracted more and more attention. Levodopa is the main drug in the treatment of PD， however， several studies have shown that an increased prevalence of peripheral neuropathy （PN） in patients with PD and long history of Levodopa exposure， but its pathogenesis is still unclear. In this paper， the research elucidates the relationship between Levodopa and neuropathy in PD from epidemiology， pathogenesis， pathology， clinical manifestation， neuroelectrophysiology and treatment， providing reference for exploring new treatment strategies of neuropathy in PD.

[Key words] Parkinson disease Levodopa Peripheral neuropathy

First-author’s address： School of Medicine， Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.045

帕金森病（Parkinson disease，PD）是中老年人群中常見的神經退行性疾病，是一種累及中樞神經系統，最終影響運動系統的疾病[1]。近年來帕金森病合并周圍神經損害也越來越多地受到人們的關注，其主要特征是遠端感覺喪失，這可能會導致平衡和行動能力的問題。左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，但多項研究表示口服左旋多巴可導致帕金森病周圍神經病變發病率升高[2]，目前其發病機制尚不明確，本文主要綜述左旋多巴與帕金森病周圍神經病變的研究進展。

1 流行病學

2008年，Toth等人首次描述了帕金森病患者周圍神經病變的高患病率。有研究表明多發性神經病在帕金森病患者中的患病率高于年齡匹配的對照組[3]。最近由不同的研究小組證實了一種關聯，他們報告PD患者周圍神經病的患病率在38%～58%，而健康對照組為8%～9%[4]。各項研究帕金森病周圍神經病患病率不同，這可能與采用不同的診斷標準有關[5-6]。左旋多巴作為PD的主要治療藥物，對周圍神經的損傷較為明顯，目前左旋多巴療法已被確定為神經病的危險因素[7]。多數研究顯示帕金森周圍神經損傷與左旋多巴的日劑量呈正相關[8]。多項研究也證實了多發性周圍神經病、PD和多巴胺替代療法之間的病理聯系，估計高達55%的口服左旋多巴治療的患者和75%的左旋多巴/卡比多巴腸道凝膠輸注（Levodopa/Carbidopa Intestinal Gel Infusion，LCIG）的患者可能在病程中出現周圍神經病的臨床或亞臨床體征[7，9]。文獻[8]描述了長期（3年以上）較短期（3年以下）左旋多巴暴露的患者患周圍神經病的風險增加了3.08倍，而長期接觸左旋多巴可能會使周圍神經病的風險增加2.38～3.08倍。

2 發病機制

目前發病機制尚不完全明確，下面對從左旋多巴的生化改變及左旋多巴引起腸道菌群改變進行敘述。

2.1 生化 左旋多巴是一類大的中性氨基酸，因溶解度低，多口服給藥[10-12]。當左旋多巴經口服給藥時，其在近端小腸中被吸收，通過L-氨基酸脫羧酶在腸道代謝多巴胺，只有大約30%的左旋多巴劑量到達體循環[12]。為了防止L-氨基酸脫羧酶引起的外周和腸道左旋多巴代謝，多數情況下將左旋多巴的脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）與左旋多巴同時使用[12]。在脫羧酶抑制劑存在下，左旋多巴的代謝主要通過兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）形成3-O-甲基多巴（3-O-methyldopa，3-OMD），該酶在肝臟和腎臟中具有最高的活性[11]。

左旋多巴通過兒茶酚胺-O-甲基轉移酶接受S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-methionine，SAM）中的甲基代謝為3-OMD，進一步的新陳代謝導致同型半胱氨酸的形成，在依賴鈷胺（維生素B12）和葉酸（維生素B9）的反應中，同型半胱氨酸被重新甲基化成甲硫氨酸，或者以吡哆醇（維生素B6）作為輔因子被代謝成半胱氨酸。同時吡哆醇（維生素B6）也是左旋多巴脫羧為多巴胺的輔助因子[7，13-14]。維生素B12是甲基丙二酰輔酶A（methylmalonic acid-COA，MMA-CoA）到琥珀酰輔酶A（SA-CoA）酶碳重排的重要輔助因子，缺乏維生素B12會導致甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）濃度升高[15]。

多項臨床研究中，使用左旋多巴的PD患者與未使用者比較，血清維生素B12、葉酸和維生素B6水平降低，同型半胱氨酸和MMA水平升高[2，4，8，16]。血清同型半胱氨酸（Hcy）與多種疾病有關，其在周圍神經病變中的潛在致病作用也得到了證實。高同型半胱氨酸血癥本身可能具有潛在的神經毒性[17]，有研究提出高同型半胱氨酸似乎是周圍神經病的獨立危險因素[3，5]。帕金森病的周圍神經病的嚴重程度與左旋多巴暴露和MMA水平呈正相關[9]。

2.2 左旋多巴與腸道菌群

2.2.1 帕金森病與腸道菌群 越來越多的證據表明微生物-腸-腦軸的調節異?？赡芘cPD的發病有關。腸道菌群失調可能通過腦-腸軸影響中樞神經系統，腸神經系統和內分泌系統之間的雙向通訊，以及腸道和大腦中免疫反應的調節[18]。腸道菌群失調可通過炎癥反應等多種機制加劇了PD中α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-SYN）的沉積，從而加劇神經退變，而且腸道菌群代謝產物可能會引發全身性促炎性免疫反應，誘導外周血中促炎細胞因子的增加[18-20]。

2.2.2 腸道細菌干擾左旋多巴生物利用度 腸道微生物區系可代謝左旋多巴，但外周產生的多巴胺不能通過血腦屏障，故而腸道菌群代謝左旋多巴可潛在地降低其生物利用度并導致副作用[21]。其主要代謝途徑包括左旋多巴最初脫羧為多巴胺，然后通過明顯的微生物脫羥反應將多巴胺轉化為間酪胺[22]。具有酪氨酸脫羧酶（tyrosine decarboxylases，TDC）（乳桿菌屬，主要是糞腸球菌）的腸道細菌可以在大鼠小腸中有效地將左旋多巴羧化為多巴胺[23]，文獻[24]得出結論，TDC基因的自然變異與大鼠血液中左旋多巴水平呈負相關，與PD患者左旋多巴的每日劑量需求呈正相關。文獻[21]用富集培養的方法分離出了一株多巴胺脫羥基的惰性埃格特氏菌，轉錄學將這種活性與一種依賴鉬輔因子的多巴胺脫羥化酶聯系起來。但是，腸道細菌基因組中這種酶的存在與多巴胺代謝無關，另外，他們在多巴胺脫羥化酶基因中發現了預測活性的單核苷酸多態性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。糞腸球菌、TDC和多巴胺脫羥化酶的單個SNP與帕金森病患者復合腸道微生物中的左旋多巴和多巴胺代謝相關，表明這些微生物、基因、酶甚至核苷酸在這一環境中是相關的。糞腸球菌已報道具有免疫調節特性[25]。有研究證明糞腸球菌通過增加結腸上皮細胞中的白細胞介素-10（IL-10）——一種抑制細胞因子合成的因子來改善結腸炎，IL-10是維持腸道穩態所必需的細胞因子[26]。Are等[27]曾報道從新生兒分離的糞腸球菌具有調節過氧化物酶體增殖物激活受γ-1（peroxisome proliferator-activated receptor-1，PPARγ-1）磷酸化的活性，這導致下游靶基因的DNA結合和轉錄激活增強，包括IL-10。

多巴胺及其激動劑已顯示出會影響腸蠕動，可能會促進左旋多巴脫羧細菌的定殖[24]，細菌降解會在左旋多巴被運輸之前干擾左旋多巴，并升高管腔中的多巴胺水平。較高的腔內多巴胺水平可能會影響腸蠕動，進而導致小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），形成惡性循環[12]。根除小腸中左旋多巴的細菌降解會改變小腸腔內左旋多巴代謝產物多巴胺的水平和/或消除SIBO引起的小腸炎癥[24，28]。

2.2.3 周圍神經與炎癥有關 我國最近的一項研究證明帕金森周圍神經病變與炎癥有關[29]。周圍神經損傷后適當調節的炎癥反應對于軸突再生和恢復至關重要[30]。IL-10被認為是一種抗炎細胞因子，具有抗炎和免疫調節作用的藥物，已發現IL-10可通過鞘氨醇-1-磷酸受體1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1pr1）依賴性CD4+ T細胞遷移促進自身免疫性神經病[31]。也有研究證實抗炎細胞因子IL-10在坐骨神經擠壓傷后終止炎癥和促進再生中的表達和作用，擠壓傷后巨噬細胞迅速表達IL-10，且IL-10在控制巨噬細胞從受傷神經的早期流入和后期流出中起作用，減少促炎性趨化因子和細胞因子的表達，這是必需的髓磷脂吞噬作用誘導巨噬細胞從促炎性轉變為抗炎性[30]。

2.3 左旋多巴可能增加Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的表達 TLR4是一種跨膜受體，啟動信號通路，增強炎癥介質和細胞黏附分子的表達。最近的研究證明，在多巴胺能神經元退化的過程中，TLR受體在激活的小膠質細胞中過表達[32]。這反過來會激活核轉錄因子，它被稱為炎癥級聯反應的“主開關”。據報道，核轉錄因子可調控促炎細胞因子、趨化因子和細胞黏附分子等基因的表達，從而導致多巴胺能神經元的退化[33]。也有研究表明Toll樣受體4在介導神經炎癥狀態中的重要性，導致腸道菌群紊亂[34]。Kabel等[33]研究表明，左旋多巴可能增加TLR4的表達，進而促進從膠質細胞釋放炎癥介質。

3 病理

大、小纖維病變均發生在PD的早期，可能是PD的感覺和自主神經損傷的原因。左旋多巴對兩種纖維的影響不同[2]。PD的內在特征可能是小纖維病變，在過去的10年中，發現PD有周圍神經受累，長期使用左旋多巴治療的患者大纖維神經病的發生率更高，提示左旋多巴可能有神經毒性作用[35-38]。多數研究表明，與左旋多巴攝入相關的小纖維病理學上沒有顯著差異，文獻[36，39]發現了小纖維神經病變與左旋多巴劑量之間的相關性。文獻[36]發現左旋多巴累積劑量與表皮內纖維密度呈負相關，而文獻[39]未發現皮膚失神經與左旋多巴累積劑量呈負相關，但表皮內神經纖維密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）與疾病持續時間呈負相關，可能反映了小纖維病理學和左旋多巴治療持續時間之間的聯系。

多項研究已經顯示帕金森病小纖維和大纖維周圍神經病變的臨床和組織病理學證據[8，39-40]。關于帕金森病周圍神經病變的潛在病理生理學還沒有達成共識。累積的左旋多巴暴露已被認為是通過同型半胱氨酸積聚和葉酸、維生素B12水平降低而導致大纖維神經病的潛在原因[36，38]，炎性損傷是否由維生素缺乏和/或腸道微環境改變引起，尚需進一步研究[16]。

4 臨床表現

口服左旋多巴相關的周圍神經病多表現為慢性進行性軸索神經病變，慢性發病，選擇性累及感覺纖維[3，8]。報告有輕微至中度遠端麻木或刺痛的潛伏性發作，并伴有輕度虛弱，主要發生在下肢。強度相對較輕，但由于感覺異常和疼痛，可能會對生活質量產生負面影響，也可能會對步態和姿勢穩定性產生負面影響，這很可能是由于上行本體感覺通路受損所致[3]。癥狀進展是可變的，從1個月到10個月不等。體格檢查顯示振動閾值和/或針刺感降低，大多呈襪子分布，下肢深肌腱反射降低，肌力正?；蜉p度降低，肌張力和運動速度沒有受到影響[16]。

LCIG多表現為急性或亞急性發作[8]。周圍神經病癥狀在4周內達到最低點則定義為急性周圍神經病，如果在4～8周達到最低點則定義為亞急性周圍神經病。急性周圍神經病患者主訴下肢中度至重度無力，隨后呈上升模式，并伴有遠端刺痛，患者癥狀迅速發展，在7 d內達到最低點。臨床表現為深肌腱反射和振動閾值消失，遠端針刺感覺輕度降低，四肢近端和遠端肌力明顯降低，不能行走[3，16]。類似于格林-巴利綜合征的嚴重急性或亞急性周圍神經病的軼事病例已被報道[6，16]。而亞急性周圍神經病變與慢性周圍神經病的臨床表現類似[13]。

5 神經電生理

帕金森病患者的周圍神經病變以為對稱性、遠端和以感覺性為主，多為軸索型神經病[3]。慢性周圍性神經病肌電圖和神經傳導檢查顯示患者存在軸索性周圍神經病，感覺減退，在某些情況下上肢和下肢的運動幅度也降低[16]。腓腸神經傳導速度與病程、左旋多巴攝入量、左旋多巴當量日劑量呈負相關[41]。此外，Hoehn和Yahr分期與腓腸神經感覺神經動作電位波幅呈負相關趨勢，文獻[42]研究表明，與年齡和性別匹配的健康對照組相比，盡管各結果在正常范圍內，平均病程為8年的PD患者腓腸神經傳導參數可能有顯著改變。

有研究表明急性周圍性神經病的患者電生理學顯示為嚴重的軸索感覺運動神經病[6]。較輕患者的軸突受累僅限于感覺纖維。部分急性患者報告顯示軸突和脫髓鞘混合型，運動傳導速度減慢小于正常值下限的70%，F波潛伏期延長，部分肌肉顯示失神經跡象[6，16]。亞急性患者的電生理檢查與輕度至重度軸索感覺運動周圍神經病變相一致[6]。

6 治療

強有力的證據支持B組維生素和相關輔助因素在左旋多巴相關周圍神經病的發病機制中的作用，至少是部分作用。監測血漿VitB6、VitB12、MMA和Hcy水平對于開始和繼續LCIG治療以及口服左旋多巴攝入量高或周圍神經病風險較高的患者（例如，老年人、糖尿病、已知維生素缺乏、既往胃腸道手術）至關重要[2]。所有出現生化改變或周圍神經病癥狀的患者都應該開始補充維生素[43-45]。其他治療方法包括從LCIG開始就使用高劑量的VitB12和葉酸進行預防性補充，不推薦補充VitB6，因為它抵消了脫羧酶抑制劑（抑制左旋多巴外周轉化為多巴胺）的作用且吡哆醇巨糖有潛在神經毒性作用[44-46]。部分研究表明，COMT抑制劑可能有助于防止接受左旋多巴治療的患者發生周圍神經病[47-48]，但另外研究表明服用恩他卡朋的患者周圍神經病患病率沒有差異[16]。

周圍神經病急性/亞急性病例的處理爭議較大。大部分學者對于發展為急性周圍神經病的患者，應該停止使用LCIG。建議進行廣泛的臨床、電生理和生化檢查，以排除周圍神經病的其他原因，并確定可能的特定致病因素，如維生素缺乏。只有在補充維生素和仔細分析與LCIG相關的風險/益處概況之后，才應選擇是否重新啟動LCIG。盡管如此，其他學者報告的病例中仍有三分之一選擇繼續LCIG[2]。

7 總結與展望

目前左旋多巴已被確定為神經病的危險因素，發病機制不明，目前研究大都在包括血清維生素B12、葉酸和維生素B6水平降低，同型半胱氨酸和MMA水平升高等生化改變上。研究顯示帕金森病周圍神經損傷與左旋多巴的日劑量呈正相關，通過調節腸道菌群首先可以減少左旋多巴外周降解提高其生物利用度，從而減少左旋多巴日劑量;其次減少其引起的腸道炎癥，最終可能降低帕金森周圍神經病的發生率。

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（收稿日期：2021-02-19） （本文編輯：張爽）