慢性阻塞性肺疾病急性加重影像學評估的臨床意義及研究進展

張雪陽 孫永昌

北京大學第三醫院呼吸與危重癥醫學科100191

慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pul monary disease，AECOPD) 是COPD 自然病程中的重要事件，是疾病預后不良的主要驅動因素，與醫療和社會負擔升高密切相關。據估計，22%～40%的COPD 患者每年會經歷至少1次中度或重度急性加重，而9%～16%的患者會經歷≥2次急性加重[1]。頻繁急性加重的患者生活質量更差，肺功能下降加速，未來發生急性加重的風險增加，發生心肌梗死、腦血管事件和死亡風險增加。因此，COPD 管理的一個主要目標就是降低急性加重的頻率和嚴重度[2]。

目前AECOPD 的定義是 “呼吸癥狀急性惡化，需要額外的治療[2]”。由此可見，這一定義和診斷標準完全基于臨床特征，缺乏特異性，亦即缺乏 “客觀的”診斷指標。此外，這一定義只是根據癥狀的改變，而沒有把急性加重時發生在肺部的結構和生理改變考慮進來。呼吸癥狀的惡化可以是合并癥 (例如心力衰竭)或其他相關疾病引起 (例如肺栓塞)，甚至在急性加重時伴有其他合并癥的癥狀 (例如同時出現心力衰竭)。因此在臨床實踐中，AECOPD 是一種排除性 (排他性)的臨床診斷；如果患者主訴呼吸癥狀惡化，在排除其他疾病引起的可能性之后，才可以診斷AECOPD。再者，從治療角度來看，目前仍把COPD 的急性加重視為單一的、“均質性”的疾病過程，采用統一的治療方案 (支氣管擴張劑、全身糖皮質激素和抗生素等)[2]。事實上AECOPD 是高度異質性的，亦即在發生機制、轉歸和治療需求上，個體之間都存在明顯的不同。

因此，探索有助于診斷AECOPD 的輔助方法和指標(生物標志物)，成為目前的重要課題之一。生物標志物除了作為診斷工具外，亦可用來識別不同的急性發作表型，預測重要的臨床結局，甚至用來識別治療指征和監測治療反應。更為重要的是，AECOPD 的生物標志物應在機制上與氣道炎癥的急性加重相關聯[1]。盡管已有研究發現一些血液指標例如C-反應蛋白、IL-6、嗜酸粒細胞計數等與AECOPD 相關，但這些指標并不能反映急性加重的本質改變，且不同的研究之間存在明顯差異[3]。

近年來針對AECOPD 影像學研究的結果提示，影像學生物標志物可能具有一定的研究價值和臨床應用前景。胸部影像學檢查在以下幾個方面可能會有助于AECOPD 診治：一是有望將急性加重的診斷成為基于 “陽性”指標的診斷，可減少因合并癥或其他疾病導致的誤診；二是可能有助于識別出與急性加重密切相關的肺部改變，進而為認識其病理生理機制提供依據；三是影像生物標志物的發現或可為AECOPD表型分型提供參考依據[4]。

1 胸部CT

1.1 氣道影像學改變 臨床上對于擬診AECOPD 的患者，胸部CT 多用來評估是否合并肺炎、除外或確診肺栓塞(CT 肺動脈造影)等其他疾病。而針對急性加重時肺部相關指標的變化開展研究，有望發現具有潛在價值的影像學生物標志物。已有的幾項研究發現，氣道壁幾何結構改變是AECOPD 較為一致的影像表現。Cheng等[5]在一項研究中納入40例急診就診的AECOPD 患者，在急診時和隨訪3個月時分別進行胸部CT 檢查，觀察了氣道結構的改變情況。他們發現，急性加重時3 級氣道壁面積百分比增加，3～5級氣道平均氣道衰減值增加；急性加重緩解后隨訪，上述指標均明顯降低。從AECOPD 發病機制上推測，3級氣道壁面積百分比增加可能是管腔內黏液或炎癥浸潤所致，而氣道壁衰減值增加可能反映了氣道壁炎癥浸潤。這一發現也得到了另一項研究的證實；Hackx等[6]觀察了44 例AECOPD 住院患者，在入院時、急性加重緩解4周后分別進行胸部CT，結果發現支氣管壁增厚評分在急性加重時明顯高于緩解期，而且與重度急性加重相關。在一項針對AECOPD 肺部影像特征與血液生物標志物的相關性研究中，Alotaibi等[7]對117例急性加重時進行過胸部CT 檢查的病例進行了回顧性分析，發現67.5%的患者可見氣道壁增厚，49.6%的患者顯示有黏液栓；但該研究沒有進行隨訪CT 檢查，無法評估影像特征的變化情況。他們還發現，血N 末端腦鈉肽前體水平與CT 顯示胸腔積液相關，而C-反應蛋白水平與CT 顯示實變影、磨玻璃影以及胸腔積液相關。

另有研究采用新的功能呼吸成像 (f unctional respiratory i maging，FRI)技術對AECOPD 的異質性進行了評估[8]。FRI是將高分辨率、低劑量、容積測量CT 掃描與計算流體動力學結合起來的影像技術，可顯示與肺部結構和功能相關的區域性細節變化，可對COPD 患者的氣道阻力、過度充氣和通氣/血流灌注 (V/Q)不匹配等進行評價。van Geffen等[8]研究發現，AECOPD 患者在肺總量和功能殘氣量位的CT 掃描均顯示氣道阻力增加；推測可能與急性加重時支氣管收縮、氣道壁改變、氣道黏液栓形成有關。此外他們還發現AECOPD 患者的總氣道容積減少。

1.2 肺血管改變 盡管早在2012年Wells等[9]就報道了肺動脈/主動脈 (pul monary arter y/aorta，PA/A)直徑比值＞1與重度AECOPD 顯著相關，而且是將來重度急性加重風險增加的獨立相關因素，但在急性加重期肺血管的改變情況，至今研究尚少。2016 年Wells等[10]比較觀察了COPD患者PA/A 直徑比值在急性加重期和穩定期的變化。該研究納入134例患者，顯示急性加重時PA/A 直徑比值與基線相比有明顯增大 (0.97±0.15 比0.91±0.17，P ＜0.001)；PA/A 直徑比值＞1的患者肌鈣蛋白值更高。PA/A 直徑比值＞1和肌鈣蛋白＞0.01μg/L的患者，急性呼吸衰竭發生率、入住ICU 和住院病死率均顯著增加。更有意義的是，PA/A 直徑比值在急性加重以后恢復到基線值水平，說明肺動脈擴張可能提示存在一定程度的肺動脈高壓。后來，Alotaibi等[7]在對AECOPD 患者的研究中，發現PA/A 直徑比值平均為1.24±0.21，但沒有隨訪觀察該值的變化。

Wang等[11]觀察了COPD 急性加重期和穩定期患者肺小血管的變化情況。他們分別測量了CT 可見到的直徑為5～10 mm、以及＜5 mm 的血管占肺的總橫斷面積的百分比，即%CSA＜5和%CSA 5～10。總計153例COPD 患者納入分析，分為AECOPD 組和非AECOPD 組，結果顯示AECOPD 組%CSA＜5 明顯減低，而%CSA5～10 沒有明顯變化。該研究的局限性在于沒有在不同時間點對同一患者進行CT 檢查，而是分析了2 組不同的、分別處于急性加重期和穩定期的患者。研究所見肺小血管減少(%CSA＜5減低)可能與急性加重期肺內小血管收縮、低于CT 分辨率有關。該研究還觀察到%CSA 減低與COPD嚴重度相關，提示通過%CSA＜5 測量肺小血管改變，不但可提示AECOPD 的發生，還能在一定程度上反映COPD病情。

1.3 肺過度充氣 COPD 的一個重要特征是呼氣性氣流受限，導致氣體滯留和肺過度充氣。過度充氣在運動時或AECOPD 時可進一步加重，致使呼吸困難急性加重，難以耐受。COPD 過度充氣的嚴重程度在個體之間存在差異，在肺內不同區域之間亦存在差異，此與局部氣道阻塞相關。靜態過度充氣在AECOPD 進一步惡化，是呼吸困難加重的重要機制[12]。

van Geffen等[8]采用FRI技術評估了AECOPD 引起的肺部結構和功能改變。該研究納入47例患者，同一患者在急性加重期和穩定期分別進行FRI評估，結果顯示穩定期與急性加重期比較，過度充氣顯著改善 (功能殘氣量位總容積降低，肺總量位氣道容積降低)、氣道阻力亦明顯改善；而且這些指標的改善與生活質量和常規肺功能指標的改變相關，說明FRI是一種更好地認識AECOPD 的有利工具。此外，FRI可清楚地顯示個體之間在肺通氣和氣道阻力方面的差異，有望成為評估AECOPD 異質性的手段。

COPD 的另一個重要特征是肺組織破壞導致血管床改變和內在血流分布異常，這樣的V/Q 不匹配與患者癥狀和生活質量惡化、運動不耐受相關。近來Hajian 等[13]應用FRI技術對AECOPD 的肺局部通氣和灌注改變進行了研究，采用肺總量位和功能殘氣量位的大葉肺容積改變作為通氣的替代指標，血管密度作為灌注的替代指標，測量得出 “影像V/Q”值。結果證實從急性加重期到穩定期肺V/Q 得到顯著改善，并發現V/Q 改善主要是由于通氣部分的改善，提示肺過度充氣減輕。

2 磁共振技術

由于磁共振檢查耗時，費用高昂，其在COPD 研究中的應用為極少數。Kirby等[14]曾對一例COPD 患者進行了為期4年的連續觀察，其間共進行了4次磁共振檢查 (超極化3 He成像)，2次在急性加重之前，2次在急性加重之后。第1次檢查在急性加重前約2.5年，3 He通氣缺損百分比 (ventilation defect percentage，VDP)為16%，表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)為0.34 c m2/s，第1秒用力呼氣容積占預計值百分比為41%。急性加重前6個月，VDP 和ADC 進一步變差 (29%、0.38 c m2/s)，而第1秒用力呼氣容積占預計值百分比沒有惡化 (47%)。因急性加重住院治療以后，VDP 出現改善 (20%)，16個月后VDP和ADC持續改善 (與4年前相似)。

Sergiacomi等[15]曾通過動態灌注磁共振比較COPD 患者急性加重期間和恢復早期 (出院之前)的肺灌注參數。病例入組標準包括入院時PaCO2＞45 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)以及呼吸性酸中毒 (動脈p H＜7.35)，15 例患者成功地進行了急性期和臨床穩定后的灌注磁共振。結果發現，在急性期所有患者可觀察到肺血流量和肺血容積減少，平均通過時間和達峰時間顯著延長。在穩定期，6例患者可見到肺血流量和肺血容積顯著增加，平均通過時間和達峰時間顯著縮短；而其他9例未見顯著變化。研究表明，三維時間分辨對比劑增強磁共振能夠定量評價肺局部灌注，可識別出從急性期到穩定期灌注缺損得到緩解的病例。對于血管痙攣可能是急性加重期肺低灌注的主要因素的患者，這一技術對于指導臨床處理可能有潛在用途。

3 超聲技術

胸部超聲和多普勒成像在AECOPD 的應用和研究，早期多集中在通過成像特征例如 “彗星尾偽像”來鑒別肺水腫和AECOPD，例如在因呼吸困難加重急診就診的患者[16]。近期則有研究進一步探討了小葉間隔增厚 (即B線)在識別AECOPD 合并心功能受損患者中的應用[17]。研究者認為肺超聲通過發現心力衰竭時具有特征性的、由血管外肺水增多引起的超聲偽像-B線，在識別腦鈉肽高的患者具有較高的特異性，因此提出肺超聲可能在篩查AECOPD 患者中具有應用價值，可以識別出腦鈉肽升高、心血管病死率升高風險的亞組。研究納入AECOPD 患者53例 (中位數年齡71 歲，女22 例)，均有現吸煙或曾吸煙史。結果發現25例患者超聲檢查陽性；有B線的肺區數目與腦鈉肽有相關性，腦鈉肽水平在超聲檢查陽性病例顯著高于陰性病例。但陽性組和陰性組在年齡、性別、體質量指數、COPD 嚴重度和合并癥方面未見差異，在治療藥物 (全身糖皮質激素、抗生素和支氣管擴張藥物)的使用方面也未見差異。在較早的一項研究中，Akcay等[18]曾通過超聲檢查前瞻性觀察了AECOPD 患者的心功能指標 (包括急性加重期和恢復后1個月)，發現急性加重時右心室收縮和舒張功能受損、左心室舒張功能受損；在恢復后隨訪時上述指標均顯著改善。因為該研究特地排除了已知存在肺動脈高壓的病例，結果表明AECOPD 確與一過性肺動脈壓升高相關；按照指南規范治療AECOPD，不但改善肺功能，還可改善右心和左心功能以及肺動脈壓升高。

近年來超聲檢查在AECOPD 中的應用研究開始關注膈肌功能異常的評估。由于膈肌功能障礙在AECOPD 時的發生率及其對疾病結局的影響仍不清楚，Antenora等[19]觀察了重癥AECOPD 患者中通過超聲評估的膈肌功能障礙的發生率，以及膈肌功能障礙對無創通氣 (non invasive ventilation，NIV)失敗、住院時長和病死率的影響。研究納入12個月期間連續收入呼吸重癥監護病房的有呼吸性酸中毒的重癥AECOPD 患者41例。入院后、開始NIV 之前進行膈肌超聲檢查，在自主呼吸時膈肌厚度改變低于20%被認為存在膈肌功能異常。結果發現41 例患者中10 例(24.3%)出現了膈肌功能異常，且與糖皮質激素使用顯著相關。膈肌功能異常與NIV 失敗、ICU 住院時長、機械通氣時間延長、需要氣管切開顯著相關。Kaplan-Meyer生存估算顯示NIV 失敗和ICU 內病死率與膈肌功能異常顯著相關。同樣在另一項研究中，Marchioni等[20]連續納入呼吸重癥監護病房收治的75 例出現高碳酸性酸中毒的AECOPD 患者，亦采用潮式呼吸時膈肌厚度改變＜20%為確定膈肌功能障礙的界值。結果證實存在膈肌功能異常的病例NIV 失敗的風險高于膈肌功能正常組，而且與ICU 和院內病死率、90 d病死率、機械通氣時間延長、氣管切開率高等顯著相關。他們還發現膈肌厚度改變＜20%預測NIV 失敗的準確性高于基線p H 值、NIV 開始后動脈血p H值和PaCO2的早期變化。研究表明在嚴重AECOPD 患者，早期進行無創的肺超聲檢查評估膈肌功能障礙，在識別具有NIV 失敗和不良預后高風險的亞組方面，具有明顯的臨床應用價值。

4 其他成像技術

有少數報道對振動反應成像 (vibration response i maging，VRI)技術在COPD 的應用進行了評價。國內李俊和蔡柏薔[21]研究了一組COPD 穩定期患者肺部VRI的表現特點，證明COPD 患者VRI結果與正常人存在顯著差異，且支氣管舒張試驗前后無明顯差異，可協助COPD 的診斷；支氣管舒張試驗后VRI圖像評分對估計氣流受限程度有一定價值。后來Bing等[22]研究了VRI在需要無創正壓通氣 (noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)治療的AECOPD 患者中監測治療效果的應用價值。研究納入36例AECOPD 患者，在3 個時間點接受VRI：NPPV之前、NPPV 治療15 min時、NPPV 結束15 min時，在治療前和NPPV 2 h時測量血氣。結果發現，在AECOPD 患者，異常VRI評分、動態評分、最大能量幅評分和呼氣振動能量峰值評分，在治療15 min時均顯著降低 (與治療前比較)，但在治療結束15 min時又升高 (與治療15 min時比較)。Pa CO2改變與異常VRI評分改變之間呈正相關。結果表明，VRI可能是一種有應用前景的評價AECOPD 患者NPPV 初始治療效果的無創工具。

核醫學技術例如肺通氣閃爍掃描可顯示肺通氣的區域分布，Cukic和Begic[23]對20例ICU 收治的AECOPD 患者進行了通氣/灌注肺閃爍掃描，結果發現肺通氣閃爍掃描不但顯示氣流阻塞和通氣降低，還顯示了肺通氣在分布方面的異常；提示肺通氣閃爍掃描可有助于識別不同的COPD表型。但該研究沒有進行隨訪評價，無法提出具有AECOPD 特征性的影像生物標志物。

綜上所述，至今關于AECOPD 的影像學研究為數不多，幾項胸部CT 研究盡管在設計上有所不同，但結果都顯示急性加重時氣道壁面積增加、氣體滯留加重、以及與血管收縮相關的肺血管改變 (包括肺動脈壓升高)。采用磁共振和超聲技術進行的研究也證實了相應改變，即肺血容積和血流減少、右心功能障礙等。這些影像學特征是否可以作為影像學生物標志物用于AECOPD 的診斷和鑒別診斷，值得進一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突