IC/TLC在COPD患者病情評估及風險預測中的研究進展

張彩云 李泳群

解放軍總醫院第六醫學中心呼吸與危重癥醫學科，北京100048

COPD 是以不完全可逆的氣流受限為特征的常見的慢性氣道疾病之一，有效的管理COPD 有賴于早期的發現和精準治療[1]。由于COPD 是一種高度異質性疾病，臨床表現多種多樣，如何準確評估COPD 的嚴重程度以及預測COPD 的進展一直是COPD 診治方面的難點。慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南推薦使用A、B、C、D 分組方法對COPD嚴重程度進行評估，其中包括第1秒用力呼氣容積(f orced expiratory volu mein thefirst second，FEV1)、慢性阻塞性肺疾病評估測試 (COPDassess ment test，CAT)問卷、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難量表 (modified Medical Research Council，m MRC)問卷及急性加重次數等指標。但其中CAT 問卷及m MRC 問卷采用主觀感受評價呼吸困難程度，準確性不足，肺功能指標FEV1僅能評估患者氣流受限情況，不能全面反應肺功能受損情況，不少患者的FEV1指標變化與患者本人癥狀的嚴重程度及對藥物治療后的反應不太相符[2]。因此有必要引入新的肺功能指標用于COPD 患者的病情評估。

肺過度充氣是COPD 患者的一個重要的病理生理特征，肺過度充氣程度與呼吸困難程度及運動耐力的變化密切相關，因此肺過度充氣相關的肺功能指標在COPD 患者疾病嚴重程度的判斷上相當重要。既往研究中常用的評估肺過度充氣的指標包括功能殘氣量 (f unctional residual capacity，FRC)、FRC/肺 總 量 (total lung capacity，TLC)、殘氣量 (residual volu me，RV)和RV/TLC 等，但目前還沒有建立統一的標準來進行肺過度充氣的評估。近年來，深吸氣量 (inspiratory capacity，IC)作為另一項評估肺過度充氣的指標因與COPD 嚴重程度及預后關系密切測量簡單受到重視，有研究顯示它與COPD 患者的主觀呼吸困難、運動耐受不良、生存質量和病死率密切相關[3-9]。然而，僅使用IC 評估肺過度充氣也存在著敏感性不高的局限性，特別是對早期COPD 患者。

IC/TLC作為另一項評估肺過度充氣的指標，越來越多的應用到臨床研究中。通常把IC/TLC 臨界值設置在0.25 (一些專家也推薦0.23或0.28作為IC/TLC 的臨界值)。與單純IC 相比，IC/TLC 在多個方面更加敏感，其不僅與COPD 患者的生活質量、呼吸困難、病死率、急性加重次數及運動耐力有關[10-14]，還有研究將IC/TLC 用于肺康復治療療效的觀察指標以及評估COPD 患者骨骼肌功能的評估指標[15-17]。本文就IC/TLC 在COPD 疾病診治中的研究進展作一綜述，以推動其在臨床中的應用及研究。

1 IC/TLC用于評估肺過度充氣

肺過度充氣是導致COPD 患者呼吸困難、運動耐力下降的重要原因，已有研究證實COPD 早期即存在肺過度充氣，包括日常活動期間的動態過度充氣。由于患者自身存在各種代償機制，在肺過度充氣早期階段，常常不易被患者察覺而被忽略[18-19]。傳統用于檢測肺過度充氣的指標包括FRC、RV、FRC/TLC和RV/TLC等，這些指標的測量需要通過相對復雜的設備 (體積描記法或肺量計法)才能獲得，因此臨床上需要探索更敏感易行的指標來早期發現存在肺過度充氣的患者。相對而言，IC 在臨床上更容易獲得，可以通過簡單的肺活量測定法獲得。如果TLC 保持不變，靜息IC降低表明患者存在肺過度充氣。但僅使用IC評估肺過度充氣也有一定局限性。輕度氣道阻塞的患者測得的IC大部分在正常范圍內。一項橫斷面研究發現，Ⅰ期COPD患者肺活量 (vital capacity，VC)、IC均在正常范圍內，但RV、FRC升高[19]。另外的一些研究發現，在重度的肺過度充氣的患者中或隨著時間推移，IC 值不能充分反應患者的嚴重程度[20]。上述研究提示IC 作為評估COPD患者肺過度充氣的指標時，敏感性不高，應用存在一定的局限性。特別是對于臨床Ⅰ期的COPD 患者來說，需要更敏感的肺功能指標來進行病情的評估。與孤立的IC 測量相比，IC/TLC應用于評估肺過度通氣更敏感[12，21-22]。另一項研究納入176例COPD 患者，對這些患者的肺功能進行5年以上的隨訪，結果發現IC/TLC 下降了0.70%/年，而RV/TLC指標下降了0.35%/年，兩者相比，IC/TLC 在評估肺過度充氣方面比RV/TLC更敏感[23]。

2 IC/TLC用于評估COPD患者運動耐力

運動耐力是評估COPD 患者病情嚴重程度和預后的一項重要指標，目前常用的傳統的評估運動耐力的方法包括6分鐘步行試驗及心肺運動試驗。但上述方法影響因素較多，除了與肺過度通氣和氣道阻塞相關外，也與患者的體力狀態、肌肉力量和心臟功能等有關，同時也無法對運動耐力的下降速度進行預測。而IC/TLC 作為衡量肺過度通氣的一項指標，可以用來客觀檢測與肺功能相關的運動耐力下降[24-25]。Aalstad等[24]做了一項前瞻性隊列研究，該研究納入了Ⅱ～Ⅳ期的穩定期COPD 患者389例，分別測定基線、1年和3年后6分鐘步行距離及其他多個可能的肺功能預測指標，結果表明IC/TLC 的下降是6分鐘步行距離下降的有統計學意義的預測指標。基線IC/TLC 下降0.1，6分鐘步行距離年下降12.7 m。IC/TLC＞0.25的患者從基線到第3 年6 分鐘步行距離幾乎無明顯下降，而IC/TLC＜0.25的患者6分鐘步行距離顯著下降[24-25]。2013年上海市肺科醫院的另一項研究也探討了肺過度充氣與運動耐力 (心肺運動試驗來評估)的關系。該研究納入50例COPD 患者和34名健康志愿者組成研究隊列。進行肺功能和心肺運動測試，測量通氣和氣體交換參數。結果顯示IC/TLC與COPD 患者的峰值攝氧量顯著相關 (r=0.52，P ＜0.001)。IC/TLC 是COPD 患 者 運 動 能 力 下 降 的 獨 立預測因子，比FEV1更敏感。IC/TLC＜0.23的患者肺過度充氣更嚴重，運動耐力更差[11]。另一項納入44 例COPD患者的回顧性研究中，也證實了IC/TLC 和FEV1是最大攝氧量的獨立預測指標。ROC 曲線分析顯示，IC/TLC＜0.28識別最大攝氧量的特異度為89.6%，陽性預測值為80%，總體準確率為86.3%[26]。

3 IC/TLC在COPD患者支氣管擴張藥療效評價中的應用

不完全可逆的氣流受限是COPD 的關鍵特征，臨床上，一般用FEV1或FEV1/FVC來評價患者氣流受限的嚴重程度，也用來評估支氣管擴張藥物的療效。但臨床中發現，部分患者治療后呼吸困難等癥狀緩解程度與FEV1的動態變化并不一致。IC 作為COPD 治療后的療效評價指標，越來越受到重視。Manríquez等[27]做了一項COPD 療效評估的研究，比較了50例COPD 患者吸入200 mg沙丁胺醇前后FEV1和IC的變化情況，統計結果顯示，僅有13例 (26%)患者FEV1改善超過10%，而40例 (80%)患者IC明顯升高。山東大學齊魯醫院2017年的一項研究中顯示，COPD 患者治療前及治療后1個月測量IC 值與治療前后的m MRC呼吸困難評分有良好的相關性，這比FEV1更敏感[28]。與單純IC相比，IC/TLC在評估支氣管擴張藥的療效方面似乎更敏感。韓國學者前瞻性研究324 例COPD 患者支氣管擴張劑治療后FEV1、FVC、TLC、FRC、RV、VC、IC、IC/TLC 及m MRC 評分等指標的縱向發展，結果提示與FEV1、VC、IC 和TLC 等指標相比，IC/TLC的年平均變化率最明顯 (-0.65%/年)。而RV、FRC和RV/TLC在研究期間沒有顯著變化。多因素回歸分析顯示，m MRC評分、Charlson指數、支氣管舒張劑治療后的FEV1，均與IC/TLC 相關[29]，此研究中，傳統的肺容量指標RV、FRC、RV/TLC 在評估支氣管擴張藥物的療效方面未顯示出價值。

4 IC/TLC用于COPD患者急性加重和全因死亡率的預測指標

Casanova等[14]觀察了BODE 指數、FEV1和IC/TLC對COPD 患者死亡風險的預測價值。該研究納入689例患者 (95%男性)和183例死亡患者 (男178例、女5 例)，中位隨訪時間不到3年；結果表明，與FEV1和BODE 指數相比，25%的IC/TLC比值在預測COPD 患者病死率方面具有更佳的敏感度和特異度。葡萄牙學者進行了一項回顧性研究，該項研究共納入98 例穩定期COPD 患者，以IC/TLC=0.25為臨界點分為2組，分別分析并記錄了這些患 者 的 基 線 m MRC 評 分、FEV1、IC/TLC、RV 和FEV1/FVC等指標，對這些患者進行為期5 年的隨訪，結果發現與m MRC 評分、FEV1和其他肺容積參數等相比較，IC/TLC比值與COPD 患者的急性加重、病情惡化及病死率呈負相關[30]。由于IC/TLC 是肺過度通氣的一項指標，那么可以推測IC/TLC 可能是肺氣腫型COPD 患者的生存率的一項重要指標。目前的治療指南是基于慢性阻塞性肺疾病全球倡議定義的FEV1來進行嚴重程度及病死率的評估，這個指標與生存率幾乎沒有相關性。法國的一項大型回顧性研究對1978年4月至2009年10月39 050個條目的大型肺功能數據庫進行了回顧性分析，最后共984例患者肺功能符合肺氣腫型COPD 診斷標準，其中女436例、男548 例，596 例受試者報告了死亡日期。存活的患者IC/TLC比值普遍較死亡患者高。單因素分析顯示，IC/TLC≤25%是死亡的顯著預測因子(危險率=2.39，P ＜0.000 1)：IC/TLC≤25% 的患者平均生存期為4.3年(95%CI：3.8～4.9)，IC/TLC＞25%的患者平均生存期為11.9年 (95%CI：10.3～13.2)。IC/TLC 與COPD 患者病死率持續相關，其IC/TLC 每降低10%，危險率則提高1.66 (95%CI：1.52～1.81)。

5 IC/TLC局限性

雖然IC/TLC在COPD 患者中的研究及應用逐漸被引起重視，但是在其他方面，這個比值存在一定的局限性。有學者在研究呼氣正壓、持續氣道正壓等不同機械通氣方式對健康受試者的功能殘氣量的直接影響時，選用IC 作為觀察指標，而IC/TLC 是否更合適作為上述實驗的觀察指標需進一步探索；有學者研究了IC 和IC/TLC 對評估肺動脈高壓患者預后的意義，納入50例被確診肺動脈高壓的患者，所有患者均進行右心導管檢查、6分鐘步行距離測試、肺功能 (包括IC測定)及心肺運動測試。Kaplan-Meier分析顯示：IC%pred＞89%的患者與較低的IC%pred患者相比，患者的5 年生存率顯著提高 (94.1% 比75.1%；log-rank P =0.036)。且該研究表明，無論單因素分析還是多因素分析，IC 均是一個較好的生存預測因子，而IC/TLC并無相關的預后提示意義。

6 總結

IC/TLC作為一個反應肺過度充氣的指標，逐漸應用到臨床中，近年的研究表明，IC/TLC 可用于評估COPD患者活動耐力及治療療效，同時是急性加重及全因死亡率的獨立預測指標，特別是在存在肺氣腫的COPD 患者中，更主張使用。但其應用主要是反應患者病情的嚴重程度及預后，目前仍然不能取代FEV1在COPD 患者診斷上的重要性。其在臨床方面的應用價值，仍需進一步探索。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突