中醫藥治療腦出血研究進展

汪 琳，丁子惠，李 萍

（長春中醫藥大學基礎醫學院，長春 130117）

腦出血是臨床常見病之一，中醫稱之為出血性中風。腦出血的發病以高血壓和淀粉樣腦血管病變為主要秀發因素，其發病機制與腦出血后腦組織損傷密切相關。近年來，中醫在研究腦出血的發病機制越發深入，治療方法也是不斷創新。現代醫家提出了醒腦開竅法、通腑法、息風、瀉火、豁痰、活血化瘀、破血化瘀，填精補髓法等多種臨床治療腦出血的治療方法。

1 腦出血

腦出血是指原發性非外傷性腦實質內的出血，擁有較高的臨床致殘、致死率，給社會和家庭造成較重負擔。

1.1 腦出血的發病原因

腦出血的發病主要原因為高血壓、淀粉樣腦血管病等。

1.1.1高血壓 高血壓是腦出血最常見的誘發因素，長期高血壓會使血管壁發生脂質透明變性。血管壁透明變性會使的血管中的巨噬細胞不斷沉積下來，血管平滑肌細胞隨之被取代，使其失去保持血管壁張力的作用，進而形成壞死，血管通過性減低，產生破裂出血[1]。

1.1.2淀粉樣腦血管病 自發性淀粉樣腦血管病（CAA）與年齡密切相關，老年人自發性腦葉出血通常歸因于CAA，而CAA相關的腦出血復發率極高[2]。

1.2 腦出血后腦損傷機制

近年來對腦出血后腦損傷發生機制的認識得到快速的發展。目前普遍認為，腦出血后造成了局部腦組織的占位性破壞，致使腦組織發生一定程度的變性和壞死是腦出血后腦損傷的主要機制，包括凝血酶誘導的繼發性腦損傷、紅細胞裂解、毒性反應、氧化損傷、炎癥反應等[3]。

1.2.1凝血酶誘導的繼發性腦損傷 在腦出血初期，凝血酶被大量釋放出來，通過血液中大量堆積的血小板、中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的細胞膜，造成腦水腫和神經元死亡，進而加劇腦損傷。

1.2.2紅細胞裂解 腦出血后，大量紅細胞破裂釋放血紅蛋白、鐵離子等物質，而血紅蛋白和鐵離子還會進一步破壞血腦屏障，造成腦損傷[4-5]。

1.2.3毒性反應 腦出血后，血液中的紅細胞大量裂解釋放血紅蛋白、膽紅素等物質，當膽紅素大量堆積會對神經元產生毒性作用，進一步加劇腦組織損傷[6]。

1.2.4氧化損傷 腦出血后大量氧自由基的形成是由于腦組織受到血腫壓迫出現缺氧所致，其途徑主要包括血細胞分解產物誘導的通路[7]。同時，炎癥和白細胞的吞噬作用會進一步加劇自由基的釋放脂質過氧化和DNA損傷現象，進而造成出血組織的損傷[8]。

1.2.5炎癥反應 研究表明，炎癥反應與腦出血后腦損傷密切相關，主要通過小膠質細胞的免疫活性激活來產生作用。此外，Toll樣受體活化和危險相關分子模式調控也與腦損傷有關[9-10]。

2 出血性中風中醫治療概況

2.1 出血性中風的辨證論治

中醫將中風分為中經絡和中臟腑，而出血性中風多見于中臟腑中的陽閉證，具有發病急驟，病情變化迅速等特點，臨床采取“急則其治標”的治療原則。

2.2 出血性中風的治療方法

中醫藥治療腦出血療效肯定。1）平肝熄風法：古人對中風的認識，多從風邪立論，根據《素問·至真要大論》云：“諸風掉眩，皆屬于肝”的指導思想。認為內風的產生與肝的關系最為密切。歷代醫家多有以平肝熄風之法治療而見效者[11]；2）活血化瘀法：中醫認為，出血性中風屬于“血癥”范疇，通過活血化瘀法改善患者微循環，通腑瀉濁、平肝化痰、活血化瘀，可以達到治療此病的目的。張雪梅采用活血化瘀法治療37例出血性中風患者，總有效率86.5%[12]；3）通腑法：通腑法治療出血性中風是王永炎院士率先提出的，他認為中風后由于營衛失和，衛氣壅滯化生的火毒是治病的主要根源，因此應采用解毒通絡化痰的方法進行治療；4）破血化瘀，填精補髓：趙建軍[13]團隊繼承國醫大師任繼學教授“腦髓學說”理論，提出“血瘀髓虛”是腦病發病病機之關鍵，指出臨床當以“破血化瘀，填精補髓”法為出血性中風的治療原則。張軼丹[14]運用該法治療急性出血性中風血瘀髓虛證取得較好療效，說明以“破血化瘀、泄熱醒神、豁痰開竅、填精補髓”為治療原則治療出血性腦卒中的臨床療效較為顯著。

2.3 破血化瘀、填精補髓法治療腦出血的研究概況

在臨床研究的基礎上，近幾年來我們也不斷深入開展了有關于破血化瘀、填精補髓法治療出血性中風的科學實驗研究工作，為臨床推廣其治療方案提供了有力的科學支撐。破血化瘀、填精補髓法可以抑制NF-κB信號通路而減輕腦出血后的繼發性損傷[15]。據報道，Nrf2與Keap1解離，Keap1誘導I-κB磷酸化而激活NF-κB信號通路參與炎癥調節；同時，Nrf2自身磷酸化可誘導SOD2等表達而抗氧化應激，從而促進NSCs增殖和分化。因此，以Nrf2信號通路為研究切入點，進一步從氧化應激和炎癥角度探討破血化瘀、填精補髓法改善Nrf2-/-小鼠腦出血繼發性損傷的規律，初步明確核轉錄因子Nrf2可能是破血化瘀、填精補髓法作用靶點。

3 Nrf2信號通路對腦出血繼發損傷的調節作用

Nrf2（NF-E2-relatedfactor2）信號通路對腦出血繼發損傷具有調節作用。張衛峰[16]通過實驗證明Nrf2通路在ICH急性期被激活，Nrf2及其下游抗氧化酶如HO-1、GSH、TRX和GST-α1在抗ICH氧化損傷中具有明顯的調節作用。Nrf2幾乎存在于包括小膠質細胞在內的大腦所有類型細胞中，可以調節機體氧自由基的平衡及炎癥反應。激活Nrf2可抑制小膠質細胞的過度活化及神經元細胞凋亡[17]。另有研究表明，Nrf2活化在腦出血后具有神經保護作用，與蛋白HO-1密切相關[18-19]。因此，Nrf2/ARE信號通路是內生的、重要的抗氧化、抗炎性反應的通路，近年來愈受關注。目前，關于Nrf2信號通路在腦出血治療中的研究主要是在體研究Nrf2-ARE信號通路對腦出血灶周神經保護作用、基于Nrf2基因敲除小鼠探討Nrf2對蛛網膜下腔出血后腦損傷的作用，以及依達拉奉激活Nrf2通路減輕腦出血后繼發性損傷等[20]。

4 結論

通過對Nrf2信號通路的研究發現，炎性反應、氧化應激和細胞凋亡均對研究腦出血后繼發性腦損傷具有重要意義。有效的抑制腦出血后腦損傷是治療腦出血，減輕腦出血并發癥的重要途徑和手段。因此，對于Nrf2信號通路作用下，細胞凋亡因子的作用機制研究就顯得尤為重要。而目前國內在Nrf2信號通路對細胞凋亡因子方面的研究還不完善，作用機理還不十分明確。通過研究文獻和實驗室研究我們推測，Nrf2基因敲除后小鼠在造模后出現腦出血繼發性損傷，是通過對細胞凋亡相關蛋白的調節來實現抑制腦出血后損傷細胞凋亡水平，從而達到治療腦出血的目的。實驗研究，破血化瘀、填精補髓法治療腦出血的機制可能是通過調控Nrf2信號通路減輕腦出血后的細胞凋亡，從而防治繼發損傷，保護神經功能，促進腦組織損傷修復。