支氣管鏡灌洗治療急性期兒童大葉性肺炎療效及對血清TNF-α、IL-6和HMGB1的影響*

徐慧,陳敏,孫永峰,程星,王琦,靳蓉

貴陽市婦幼保健院呼吸科(貴州貴陽 550003)

據流行病學調查，全世界將近1.55億兒童感染肺炎，其病死率可達28%～34%，嚴重威脅患兒的生命安全[1]。兒童大葉性肺炎發病隱匿、癥狀不典型，患兒若因延誤治療最佳時機或治療不得當，極易并發多臟器損傷及永久性肺不張，降低患兒預后[2]。隨著抗菌藥物的普及和廣泛應用，造成病原譜改變和細菌耐藥率不斷提高，常規抗生素治療療效不甚理想，且藥物不良反應大，嚴重影響患兒的身心健康[3]。近年來，電子支氣管鏡廣泛應用于肺炎診療中。有研究顯示，支氣管鏡灌洗治療肺炎，能通過支氣管鏡直達病灶，并動態觀察疾病進展，及時將肺部痰液及炎性分泌物清除，從而改善呼吸受阻、排痰難和肺部炎癥反應，提高肺功能[4]。但該項治療用于兒童大葉性肺炎的報道相對少見，故本文現將支氣管鏡灌洗應用于本院286例大葉性肺炎急性期患兒研究中，探討其療效及對血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和高遷移率族蛋白B-1(HMGB1)水平的影響，旨在為臨床研究補充數據資料和提供參考依據，現進行以下論述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例樣本取自2015年3月至2016年3月期間在本院住院治療的大葉性肺炎急性期患兒286例進行前瞻性、隨機平行、對照研究。

納入標準：參照《諸福棠實用兒科學》[5]對大葉性肺炎的診斷標準，臨床分期為急性期，經臨床表現為伴有或不伴咳嗽、畏寒、咳黃痰、發熱，肺部實變體征或(和)濕性啰音，經胸部X線或胸部CT檢查可見肺段或肺葉實變陰影，經血常規檢查，白細胞計數(WBC)在10×109·L-1以上或4.0×109·L-1以下者；年齡在1～12歲，病程在1～14 d者；符合《赫爾辛基基本原則》關于受試患兒的倫理要求，經醫院倫理委員會監督與批準，患兒家屬簽署知情同意書者。

排除標準：既往肺結核、肺血栓栓塞癥、肺不張、支氣管哮喘或肺癌等呼吸系統疾病病史者；近2個月內存在發熱、關節疼痛等感染癥狀者；其他惡性腫瘤者；既往免疫系統疾病病史者；既往免疫球蛋白、糖皮質激素或干擾素治療史者；心、腦、肝、腎等重要臟器器質性病變者。剔除標準：臨床資料不完整，無法配合本試驗要求者；治療依從性不良者；受試中途擅自轉院、中止治療者；參與本研究的同時，參與其他試驗研究者。

286例病例符合以上納入、排除標準，入組后均無脫組病例，依照入院時間依次編號，遵循隨機數字表法的分配法則獲取286個隨機數字，去除相同數字，并依照患兒入院時間依次分配相對應數字，由專人負責揭盲試驗分配結果，以減少選擇性偏倚和混雜因素，受試對象以1∶1比例分為對照組和觀察組，每組143例。兩組患兒在性別、年齡等方面資料基礎值經統計學分析，差異無統計學意義(P>0.05)，具備良好可比性。見表1。

表1 兩組基線資料對比

1.2 方法 所有患兒均進行吸氧、調節水電解質平衡、糾正酸堿中毒等常規對癥治療；針對胸腔積液患兒，經B超檢查定位病灶，并立即進行胸腔穿刺術治療，以引流胸腔積液；針對感染中毒癥狀重患兒可依據其病情進行免疫球蛋白等靜脈滴注治療；對合并胸腔積液患兒，若B超可定位即行胸腔穿刺術引流出積液，另外均輔助以布地奈德+沙丁胺醇霧化、祛痰、體位引流等綜合治療。

對照組利用吸痰管收集痰樣本并送檢于細菌培養和藥敏試驗，對患兒實施針對性抗感染治療，給予阿奇霉素(華北制藥股份有限公司，國藥準字H20123236)10 mg/(kg·d)口服治療，連續服藥3 d，停藥4 d，以上為1個療程，共進行3個療程；給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準字H20133232)2 mg/(kg·d)靜脈滴注，治療1 d后，調整藥物劑量為2 mg/(kg·d)，直至患兒體溫降至正常范圍。

觀察組在以上治療基礎上加予電子支氣管鏡灌洗。術前常規測定患兒的血常規、輸血前4項、凝血功能及心電圖，術前6 h禁水、禁食。術中密切監測患兒的生命體征，所有患兒均采用局部麻醉，調整氧濃度(FiO2)至1.00，借助X線顯示下采用邊麻邊進，將電子支氣管鏡從鼻咽部、會厭、聲門、氣管、支氣管，探及至肺病變組織部位，將裝有20 mL 37℃的滅菌生理鹽水(1.0 mL/kg)無菌注射器注入病變部位，以灌洗痰栓堵塞的氣管腔，后再進予50～100 mmHg負壓將灌洗液和病灶分泌物吸引回收，并裝于一次性無菌容器中，保證灌洗液回收率在40%～60%，中葉或舌葉的灌洗液回收率在40%以上，肺部其他部位回收率在30%以上。針對電子支鏡下分泌物過多部位可進行反復灌洗，并收集肺泡灌洗液(BALF)樣本，在30 min送檢細菌培養、肺炎支原體(MP)DNA等檢查，術后密切監測患兒生命體征24小時。

1.3 臨床療效[6]依據患兒的癥狀體征變化、X線胸片或肺部CT等判定臨床改善效果，分為顯效(咳嗽、咳痰、發熱、氣促等癥狀體征有顯著緩解，痰量有明顯減少，體溫恢復正常，肺啰音減少甚至消失，經X線胸片顯示炎癥陰影大部分吸收或基本回歸正常)、有效(以上癥狀體征、痰量及肺啰音等有一定改善，X線胸片提示炎癥陰影部分吸收)及無效(上述內容均未發生明顯改善甚至病情加重，體溫升高，X線胸片提示未見炎癥陰影吸收現象)共3個等級，總有效率=(顯效病例+有效病例)/總病例×100%。記錄兩組患兒治療后1個月的臨床總有效率。

1.4 臨床實驗室指標 觀察并統計兩組患兒的咳嗽咳痰緩解時間、退熱時間、肺部體征消失時間及住院時間。

1.5 呼吸力學參數測定 于治療前及治療后1個月，應用多參數監護儀(丹麥Diascope S&W)測定兩組患兒的呼吸力學參數(胸廓順應性、肺順應性及總動態順應性)。

1.6 血清生化指標測定 于治療前及治療后1個月收集兩組血樣本，抽取患兒靜脈血并收集于非抗凝無菌試管，經1 500 r/min離心10 min，取上清液，靜置冷藏于-70℃冰箱備檢，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平。

1.7 安全性評估 住院期間，密切觀察兩組患兒的不良反應并記錄于案。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效對比 觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效對比 例(%)

2.2 兩組患兒的臨床實驗室指標對比 觀察組的咳嗽咳痰緩解時間、退熱時間、肺部體征消失時間及住院時間均顯著短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒的臨床實驗室指標對比

2.3 兩組患兒的呼吸力學參數結果對比 治療后，兩組患兒關于呼吸力學參數指標中的肺闊順應性、肺順應及總動態順應性顯著高于治療前(P<0.05)，觀察組以上指標顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒的呼吸力學參數結果對比

表4 兩組患兒的呼吸力學參數結果對比

項目例數肺闊順應性肺順應性總動態順應性治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組14358.21±8.2174.25±10.22*32.65±6.7143.28±8.25*25.23±4.4540.26±7.22*對照組14357.98±8.1968.25±9.72*32.92±6.5837.21±7.04*25.16±4.3834.26±6.08*t值0.2375.0870.3446.6930.1347.601P值0.813<0.0010.731<0.0010.893<0.001

注：*與治療前比較P<0.05

2.4 兩組患兒的血清炎癥指標水平對比 治療后，兩組患兒的血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組以上指標水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

2.5 兩組患兒治療安全性對比 兩組患兒均未發現明顯治療不良反應。

表5 兩組患兒的血清炎癥指標水平對比

3 討論

相關研究表明，大葉性肺炎感染過程中，以肺炎鏈球菌為主的病原菌已發生明顯變遷，目前多以細菌、支原體、病毒及真菌混合感染為主，支原體感染較為多見[7]。常規廣譜抗生素的普及與應用，造成細菌耐藥株不斷增加，且大葉性肺炎病情復雜，難以確保肺局部有效藥物濃度，單純抗感染治療難以獲得滿意療效。因此，臨床需借助輔助支持治療，以控制患兒肺部感染[8]。支氣管鏡診療價值已在兒科呼吸系統疾病領域中獲得廣泛肯定，臨床借助支氣管鏡下觀察兒童大葉性肺炎，能明顯發現到肺內膜炎癥、病變部位黏膜充血水腫、粘稠性分泌物堵塞氣道等現象，并利用肺泡灌洗術清除病灶痰栓、黏液栓和炎癥介質，以改善肺部感染，改善肺氣體交換和通氣功能[9]。本研究將支氣管鏡灌洗輔助應用于本院143例急性期大葉性肺炎患兒的常規治療中(觀察組)，其臨床總有效率可達93.01%，較本院僅采用常規治療的另143例同期同病病例的82.52%有明顯提高，說明支氣管鏡灌洗治療能提高急性期兒童大葉性肺炎的臨床療效，與研究報道結果[10]一致。

本研究結果顯示，觀察組的咳嗽咳痰緩解時間、退熱時間、肺部體征消失時間及住院時間較對照組有明顯縮短，提示支氣管鏡灌洗治療能明顯改善急性期大葉性肺炎患兒的咳嗽、咳痰、發熱等臨床癥狀和肺部體征，促進其快速康復出院。考慮其改善原因在于，支氣管鏡灌洗治療不僅清除致病菌、痰栓、黏液栓，降低支氣管肺泡中炎性細胞及細胞因子濃度，并減少體內致熱源，以縮短熱程，降低體溫，以促進肺部癥狀、體征改善和肺復張，有助于患兒病情歸轉和早期康復出院[11]。其次，大葉性肺炎因痰性分泌物等滯留肺葉、肺段內，造成氣道堵塞，可降低肺泡氧合功能，導致胸廓順應性、肺順應性及總動態順應性等呼吸力學參數下降。而本研究中治療后1個月，對比兩組患兒的呼吸力學參數指標發現，觀察組的肺闊順應性、肺順應及總動態順應性改善效果明顯優于對照組，提示上述輔助治療方案能改善急性期大葉性肺炎患兒的呼吸力學。吳衛照等[12]學者將肺泡灌洗術應用于46例重癥肺炎支原體肺炎患兒的輔助治療中，能明顯改善其大小氣道通氣功能，可支持本研究論點。

相關研究指出，多種炎性細胞因子參與肺炎發生、發展過程中，其中TNF-α、IL-6等早期炎癥介質過度釋放，能誘導更多炎性因子過度表達，并激活中性粒細胞，誘導并參與炎癥級聯反應過程，造成促炎介質、抑炎介質之間動態失衡，肺部炎癥過度激活[13-14]；而HMGB-1作為介導肺泡上皮細胞的炎性損傷的晚期炎癥介質，是啟動并維持炎癥瀑式反應的中心分子，也能刺激TNF-α、IL-6等生成，高水平HMGB-1可誘導炎癥反應進一步擴大，加重肺部感染癥狀[15]。本研究治療后1個月后，觀察組血清TNF-α、IL-6和HMGB1水平明顯下降，且下降幅度較對照組更明顯，提示上述輔助治療方案能對急性期大葉性肺炎患兒的炎癥反應起到緩解作用，以改善患兒肺部感染。最后，本研究進一步對比支氣管鏡灌洗治療安全性發現，觀察組并未出現明顯不良反應，說明該輔助治療方案應用于急性期大葉性肺炎治療的安全性佳。

綜上所述，電子支氣管鏡灌洗輔助治療急性期兒童大葉性肺炎療效顯著，能明顯改善肺部癥狀和體征，縮短患兒住院時間，改善其肺部通氣交換功能，考慮其改善作用途徑之一可能在于抑制血清TNF-α、IL-6和HMGB1等炎癥因子水平，以減輕肺部炎癥反應，提高療效，臨床應用安全性良好，值得推廣于臨床兒科領域治療中。