腦小血管病總負荷與顱內動脈搏動指數的關系及危險因素分析

姚燕雯，白宏英

鄭州大學第二附屬醫院神經內科(河南鄭州 450000)

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，cSVD)指由顱內小動脈、小靜脈及毛細血管病變導致的一系列臨床、神經影像學和神經病理改變的一組疾病[1]。其典型影像學改變包括血管源性白質高信號(WHM)、擴大的血管周圍間隙(EPVS)、血管源性腔隙性腦梗死(LI)、腦微出血(CMBs)[2]。cSVD會導致認知障礙、癡呆、抑郁、步態障礙、卒中風險增加，并且與卒中后轉歸較差有關[3-4]。cSVD病理生理機制仍不完全清楚，可能與顱內動脈血管僵硬及阻力增加有關[5]。經顱多普勒超聲(TCD)參數的搏動指數(pulsability index，PI)作為顱內血流動力學的指標，反映顱內大動脈的搏動性及遠端小血管阻力[6]。研究認為PI升高與cSVD的各種影像學表現密切相關，被認為是cSVD的獨立預測因子[7]。但多局限于單一影像標志物的研究，總負荷更能評價全腦疾病的嚴重程度，因此本研究探討cSVD總體負荷與大腦中動脈PI的關系，分析cSVD的危險因素，為cSVD經濟有效的篩查及早期預防治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入2018年12月1日至2020年4月31日我院神經內科住院的患者共107例。

納入標準：(1)腦小血管病核磁共振影像診斷結合2013年國際血管改變神經影像標準報告小組提出的CSVD影像診斷標準[2]；(2)符合cSVD病因分類中的小動脈硬化型;(3)年齡40～85歲；(4)獲得患者知情同意。

排除標準：(1)MRA提示頭顱血管狹窄>50%；頸部血管彩超提示頸部血管狹窄>50%；TCD檢查提示顱內血管狹窄；(2)已明確診斷的神經變性疾病、神經系統退行性疾病、遺傳性腦小血管病、腦淀粉樣血管病變等；(3)既往房顫、嚴重心律失常、心臟瓣膜病等病史；(4)TCD微栓子檢測陽性。

1.2 方法

1.2.1 搜集資料 對符合納入和排除標準的患者完成對基線資料(年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、入院基線收縮壓、入院基線舒張壓)的搜集。入院檢驗血清學指標(糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、同型半胱氨酸等)。

1.2.2 TCD檢查 所有入組者于入院1周內完成TCD檢測，采用RIMED公司Digi-Lite彩色經顱多普勒超聲檢查。選擇雙側顳窗為探測點，2 MHz脈沖探頭，探測深度為50～65 mm，記錄雙側大腦中動脈收縮期峰值血流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)、搏動指數(PI)[PI=(Vs-Vd)/Vm]，計算雙側MCA PI的平均值為平均PI。

1.2.3 核磁共振檢查 患者入院1周內行頭部MRI檢查，采用德國西門子Skyra 3.0T超導型磁共振儀，掃描序列主要包括T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI和SWI，由同一名影像科醫生結合英國愛丁堡大學臨床腦科學中心的方法[8]進行腦小血管病影像學標志物評分。腔隙性梗死評分：T2WI和FLAIR成像位于皮質下圓形或卵圓形呈腦脊液樣低信號、周圍包繞高信號且DWI無高信號、直徑為3～15 mm的空腔，評1分。(2)腦白質高信號評分：T2WI或FLAIR成像呈側腦室旁或腦深部白質高信號，無空洞形成，以Fazekas分級標準[9]評價腦白質高信號嚴重程度，側腦室旁白質高信號3分或腦深部白質高信號≥2分，評為1分。(3)腦微出血評分：在SWI序列呈小圓形或卵圓形、直徑<5 mm、邊界清晰的信號缺失灶，評為1分。(4)擴大的血管周圍間隙評分：沿灰質或白質穿行的典型血管走形的點狀或線樣高信號，無占位效應，T2WI可見呈直徑<3 mm、且在FLAIR序列上無高信號環繞；選取基底節或半卵圓中心出現擴大的血管周圍間隙最多的層面，數量≥11個，記為1分。計算4項影像學標志評分之和，即為cSVD影像學總體負荷評分，評分3～4分為高負荷cSVD，據此分為低負荷組與高負荷組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件,計數資料以相對數構成比(%)或率(%)表示，組間比較采用2檢驗。呈正態分布且方差齊的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。呈非正態分布或方差不齊的計量資料以中位數和四分位數[M(P25，P75)]表示，使用Mann-WhitneyU檢驗。采用Spearman相關分析MCA PI與各影像學標志物及cSVD總負荷的相關性。將組間有統計學意義的資料采用二元logstic回歸分析。用平均MCA PI建立cSVD的預測模型，繪制ROC曲線，識別高負荷組的最佳截斷點。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般情況比較 本研究共107例患者，腦小血管病總負荷評分1分21例(19.6%)、2分38例(35.5%)、3分32例(29.9%)、4分16例(15.0%)。高負荷組與低負荷組基本特征比較顯示，兩組間年齡差異有統計學意義(P<0.01)，影像學高負荷組年齡較高；高負荷組高血壓病史患者比例及入院基線收縮壓水平較高，差異有統計學意義(P<0.05)；值得注意的是，高負荷組吸煙史百分比明顯高于低負荷組，但組間差異無統計學意義(P>0.05)；TCD指標顯示，兩組患者血流速度差異無統計學意義(P>0.05)，組間PI差異有統計學意義(P<0.01)，高負荷組PI顯著高于低負荷組。見表1。

表1 兩組一般特征分析

2.2 腦小血管病影像學標志物與平均PI值的相關性 將平均MCA PI值與腔隙性腦梗死評分、深部白質病變分級、側腦室旁白質病變分級、血管周圍腔隙評分、腦微出血評分及cSVD影像學總負荷進行Spearman相關性分析，結果顯示腔隙性腦梗死、腦白質病變、腦微出血與平均PI均呈正相關，其中總負荷評分與平均PI相關性最強(rs=0.341，P<0.01)，側腦室旁白質高信號較深部白質高信號與平均PI相比相關性強，血管周圍間隙與平均PI值無顯著相關性。見表2。

2.3 腦小血管病危險因素多因素logstic回歸分析 在校正了年齡、高血壓病史、入院收縮壓水平等混雜因素后，二元logstic回歸分析結果顯示平均高MCA PI(OR=1.276，95%CI：1.032～1.579；P=0.025)是cSVD負荷增加的獨立危險因素。見表3。用平均MCA PI預測高負荷cSVD，繪制ROC曲線(圖1)，最佳截斷點為0.92，其曲線下面積為0.701(95%CI：0.605～0.796，P=0.001)、敏感度為75%、特異度為66.1%。

表2 腦小血管病影像學標志物與平均PI值的相關性

表3 腦小血管病影響因素多因素logstic回歸分析

圖1 平均PI值預測高負荷腦小血管病的ROC曲線

3 討論

腦小血管病發病率較高，除了臨床明顯的急性卒中綜合征外，還會引起廣泛的微血管損傷，這種損傷本身沒有癥狀，但對認知、步態等有重要的累積影響[1]。由于cSVD的幾種典型表現并不是孤立存在的，經常同時出現，在腦小血管疾病患者中，已經開發并驗證了將總MRI小血管疾病負擔評估為評分的方法，它比單個標記物有潛在的優勢[8，10-11]。以往研究認為血壓變異性增高[12]、高同型半胱氨酸血癥[13]、左室射血分數降低[14]、頸總動脈機械動力學異常[15]與腦小血管病總負荷增大相關。本研究將WMH、LI、CMBs和EPVS共4個影像學標志物綜合起來評估來反映病變程度，證實了平均MCA PI與cSVD核磁總負荷獨立相關，更有力地支持顱內動脈博性增高在cSVD的發生、發展中起重要作用。

關于cSVD病理生理機制研究不斷深入，腦動脈搏動性增加導致的腦血流受損可能是cSVD病變的機制。生理條件下顱內動脈血流具有搏動性，動脈周期性流入和腦脊液及靜脈流出是平衡的，動脈搏動性的增加會破壞這一平衡，導致壓力失衡，對整個下游較小血管產生影響，傳遞到微血管系統的脈動能量會干擾微循環[16]。搏動指數是TCD的重要參數，主要用于評估動脈順應性和彈性，以反映腦血管阻力的變化，TCD提供了一種易于應用和可重復的床邊技術來檢測和監測腦血流變異性的變化，PI的升高受多種因素的影像，如年齡增長、高血壓、動脈粥樣硬化、動脈狹窄、動脈痙攣和顱內高壓等[17]。一些基于社區人群的研究認為MCA PI不能預測嚴重的腦白質病變[18-19]。但既往大多數研究表明脈搏增加與調整年齡后的cSVD影像學標志物有關[20-21]。這些研究進一步支持我們的結論：在單因素分析中，低負荷組與高負荷組平均MCA PI存在差異；MCA PI值與cSVD總負荷呈正相關性，且較各獨立影像學標志物相關性更強；在調整年齡、血壓等影響動脈搏動性的因素后，平均MCA PI與cSVD總負荷增大獨立相關。我們認為與社區研究得出不同結論的原因有：納入人群不同，本研究中多為以“頭暈”等為主訴的有癥狀患者，對血管危險因素控制較差，較社區人群影像學表現更嚴重；本研究評估影像學標志物為總負荷，不同影像學標志物之間可能具有相似或相同的病理生理過程[10]，MRI小血管病變總評分可以更好地反映微血管病變相關損害對臨床結果的影響，彌補單個標志物反映全腦損傷的不足。

綜上所述，本研究證明MCA PI與cSVD總負荷增大的呈正相關性；高PI是cSVD負荷增大的獨立危險因素，TCD技術有望成為篩查嚴重cSVD的經濟有效的指標。因此，對于PI值較高的患者，可以進一步核磁掃描，這樣可以使檢查更加精準。但本研究也存在一定的局限性：樣本量較少，進一步細分各組受到限制；隨著高場強核磁進展，更多的小血管影像學改變被發現[22]，此研究中未能算入cSVD總負荷中；本研究不能確定顱內動脈搏動性與腦小血管病的因果關系。因此，PI與腦小血管病的關系及機制仍需要進一步大樣本深入研究。下一步的研究中將擴大樣本量，結合其他因素，建立更準確cSVD的預測模型。