洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素治療新型冠狀病毒肺炎的療效

趙 磊，趙 鵬，張大偉，秦恩強，楊 光，李博玉，劉紅霞，王福生，徐 哲

2019年底暴發的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情，目前仍處在全球大流行狀態。研究證實，新冠肺炎為2019新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染病[1-4]。目前針對新型冠狀病毒感染，仍無確實有效的抗病毒治療藥物。前期體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV）及嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV）的復制[5]。2003年傳染性非典型肺炎疫情期間的一項研究也表明，洛匹那韋/利托那韋具有抗SARS-CoV作用[6]。鑒于新型冠狀病毒基因序列與SARS-CoV和MERS-CoV相似，且都是β冠狀病毒，因此推測洛匹那韋/利托那韋對新冠肺炎可能有效。本研究回顧性分析了疫情之初我中心收治的62例新冠肺炎患者抗病毒治療情況，對洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素治療新冠肺炎效果及安全性進行分析。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2020年1月3日—4月7日中國人民解放軍總醫院第五醫學中心收治的62例新冠肺炎確診患者作為研究對象，根據是否使用洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素抗病毒治療，將62例患者分為治療組（43例）和對照組（19例）。并根據患者入院時病情（即臨床分型）進一步分組，將輕型患者和普通型患者列為非重癥組，重型患者和危重型患者列為重癥組[7-10]。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡＞18歲；②符合國家衛生健康委辦公廳發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[8]中的相關診斷標準。排除標準：①入院診斷為疑似感染，但在治療過程中確認是由其他病原體（如流感病毒、腺病毒、肺炎支原體等）感染的患者；②由腫瘤、風濕等疾病所致發熱的疑似患者；③入院時癥狀較輕，核酸檢測已轉陰，肺部影像不支持新型冠狀病毒感染的疑似患者。

1.3 治療方法 依據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[8]，對照組僅采用常規對癥支持治療，即干擾素 α-2b，成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2 ml，霧化吸入，2 次/d；阿比多爾，200 mg/次，3次/d，口服；利巴韋林，500 mg/次，1次/d，靜脈滴注；中藥顆粒（連花清瘟膠囊），4粒/次，4次/d，口服。其他治療措施包括：①確診患者單人單間隔離治療；②一般治療，包括囑患者臥床休息，加強對癥支持治療，保證充分熱量和能量；③規律監測患者血常規、尿常規、肝功能、腎功能、CRP、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、IL-6等實驗室指標的變化；④心電圖監護，根據患者指脈氧情況隨時調整氧療，包括鼻導管吸氧、無創面罩氧療及必要時機械通氣。治療組在對照組常規治療基礎上加用了洛匹那韋/利托那韋，規格：200 mg/50 mg，2 片/次，2 次/d，口服，連用7 d。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 癥狀與體征 ①患者發熱、咳嗽、咽痛、食欲不振和乏力等各種癥狀；②治療后的退熱時間和呼吸道癥狀緩解時間。退熱時間：入院時患者發熱（體溫≥37.3 ℃），經治療后體溫恢復正常（＜37.3 ℃）的時間；呼吸道癥狀緩解時間：入院時患者伴有咳嗽、咽痛等呼吸道癥狀，經治療后癥狀明顯減輕所用的時間。

1.4.2 實驗室指標 記錄并分析患者入院時的血常規、尿常規、肝功能、腎功能、CRP、PCT、LDH、IL-6、D-二聚體等實驗室指標。

1.4.3 核酸轉陰時間 患者入院時核酸檢測為陽性，經治療后連續2次檢測結果轉陰中的第一次轉陰時間，且連續2次核酸檢測的時間間隔≥1 d。

1.4.4 治療安全性 記錄并觀察所有患者治療過程中藥物不良反應發生情況（包括皮疹、惡心、腹瀉等）及干預措施實施后的效果。

1.4.5 出院標準 體溫恢復正常3 d以上、呼吸道癥狀（咳嗽、咽痛等）明顯好轉，連續2次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（采樣時間間隔≥1 d）[8]。

1.5 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件處理數據，符合正態分布的計量資料采用±s表示，方差齊采用t檢驗，方差不齊，采用t′檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料與療效指標 62例患者中，治療組43例（輕型4例，普通型26例，重型7例，危重型6例），對照組19例（輕型2例，普通型13例，重型3例，危重型1例）。2組患者在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、住院時間、核酸轉陰時間、退熱時間、癥狀緩解時間及入院前有無合并癥等方面比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。治療組入院時有咳嗽癥狀患者占65.1%，顯著高于對照組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組基本資料與療效指標Table 1 Basic data and efficacy indexes in 2 groups

2.2 實驗室檢查 治療組的LDH和CRP分別為（249.26±15.77）U/L 和（16.55±2.92）mg/L，均高于對照組的（195.71±16.28）U/L和（6.55±2.50）mg/L，2組比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。此外，與對照組相比，治療組PLT較低，但2組均在正常參考值范圍內。見表2。

表2 2組實驗室檢查Table 2 Laboratory test in 2 groups

2.3 重癥組和非重癥組的基本資料與療效指標 45例非重癥組患者中，治療組中30例，對照組15例，2組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、住院時間、核酸轉陰時間、退熱時間、癥狀緩解時間及入院前有無合并癥等方面比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）；治療組入院時有咳嗽癥狀患者占66.7%，顯著高于對照組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。17例重癥組患者中，治療組年齡為（53.54±4.57）歲，顯著低于對照組的（76.11±3.76）歲；且治療組的核酸轉陰時間為（23.62±2.12）d，顯著高于對照組的（9.25±0.95）d，2組比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 重癥組和非重癥組基本資料與療效指標比較Table 3 Comparison of basic data and efficacy indexes between severe group and non-severe group

2.4 重癥組與非重癥組實驗室檢查 非重癥組患者中，治療組IL-6為（13.90±1.78）pg/ml，顯著高于對照組的（5.95±1.01）pg/ml，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；此外，治療組與對照組PLT與ALT比較差異均有統計學意義，但均在正常參考值范圍內。其余實驗室指標在重癥組與非重癥組患者中比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表4。

表4 重癥組與非重癥組實驗室檢查Table 4 Comparison of laboratory test between severe group and non-severe group

2.5 2組藥物不良反應發生情況 治療組腹瀉發生率為46.5%，顯著高于對照組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。2組其他不良反應差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 2組藥物不良反應、治療及預后情況[例(%)]Table 5 Adverse drug reactions,treatment and prognosis in 2 groups[cases(%)]

3 討 論

新冠肺炎疫情自暴發以來迅速席卷全球，目前仍處在全球大流行狀態，給各國衛生及經濟帶來沉重負擔。針對新型冠狀病毒感染，目前國內外仍無確實有效的抗病毒治療藥物。洛匹那韋/利托那韋具有抗HIV作用[11]，并有抗SARS-CoV[12]及MERS-CoV作用[13]。疫情早期，我國湖北省武漢市HIV感染人群的一項回顧性研究提示，采用含洛匹那韋/利托那韋或整合酶抑制劑抗反轉錄病毒治療方案的199 例HIV感染者未感染新型冠狀病毒，提示洛匹那韋/利托那韋可能有助于預防或治療新冠肺炎[14]，洛匹那韋/利托那韋可能通過對新型冠狀病毒內肽酶C30的抑制而發揮抗病毒作用[15]。α-干擾素是目前臨床上使用較廣泛的非特異抗病毒治療藥物，具有強大的免疫調節功能，能夠激活自然殺傷細胞、巨噬細胞等免疫細胞，增強宿主的免疫防御功能[16]。國家衛生健康委辦公廳頒布的多版新冠肺炎診療方案均建議可試用洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素等藥物進行抗病毒治療[7-10]，但目前關于洛匹那韋/利托那韋抗新型冠狀病毒療效的判斷均為體外研究實驗推斷及小樣本研究，證據級別低。因此，非常有必要對洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素治療新冠肺炎患者的確切療效及安全性進行研究。

本研究全面回顧性分析我中心62例新冠肺炎患者抗病毒治療臨床資料，分析洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素治療的有效性及安全性。結果表明，有效性方面，治療組和對照組在核酸轉陰時間、住院時間等方面差異無統計學意義，與Cao等[17]一項隨機對照臨床試驗結果一致。進一步的亞組分析發現，重癥組患者中，經洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素治療患者的核酸轉陰時間更長，與相關研究一致[18]，分析其原因可能有以下幾點：①重癥患者在治療過程中有較多患者使用了較高劑量的糖皮質激素，激素使用雖有利于抑制炎性分泌物及炎性因子風暴，增強肺部功能，降低患者死亡率[19-20]，但會導致機體對SARS-CoV-2的清除能力降低。有研究報道，較高劑量（＞300 mg）糖皮

質激素對患者清除新型冠狀病毒會產生延遲效應[21]。②本研究重癥患者中，治療組納入13例，對照組4例，對照組例數偏少，有可能出現數據偏倚，對統計分析結果產生影響。③2組LDH、CRP水平雖無明顯統計學差異，但治療組較對照組水平更高。有研究報道，LDH、CRP水平較高的患者，其機體炎癥較嚴重，免疫狀態紊亂[22]，可能導致核酸轉陰時間延長，具體原因有待于進一步大樣本研究。亦有研究提出，CRP水平較高的患者，其機體炎癥反應也較為嚴重，免疫狀態趨于紊亂[23]。

抗病毒治療藥物不良反應方面，最常見為腹瀉，發生率為46.5%，均為輕到中等程度腹瀉，經口服補液治療后腹瀉明顯緩解，其余不良反應為惡心、皮疹、肝損害等，程度均較輕微。上述結果與Cao等[17]研究報道不同，分析其原因可能為：洛匹那韋/利托那韋本身可引起腹瀉等不良反應，患者口服藥物較多，藥物-藥物相互作用導致不良反應增多[24]。

本研究及目前報道的洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療研究均為小樣本量研究，研究結果可能存在偏倚，有待于進一步擴大樣本量臨床驗證。綜上所述，洛匹那韋/利托那韋聯合干擾素治療新冠肺炎非重癥患者效果不明顯，治療重癥患者，核酸轉陰時間更長，雖臨床應用總體安全性較好，但存在腹瀉等不良反應，不推薦使用。