中成藥單用或聯(lián)合西藥治療COVID-19 臨床療效的Meta 分析

劉愛華，董競成

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 201907；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200040）

自從2019 年12 月以來,我國湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例不明原因肺炎病例,其后被證實(shí)是由一種新型冠狀病毒感染所致。2020 年2 月11 日,國際病毒分類委員會將該病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2),同時WHO 把由其引發(fā)的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)［1］。時至今日,國內(nèi)疫情基本得到控制,但國外多個國家情況仍很嚴(yán)峻。

在中國抗擊COVID-19 經(jīng)驗(yàn)中,中醫(yī)藥發(fā)揮了極大的作用［2］。大量流行病學(xué)調(diào)查研究表明,該疾病以輕型、普通型所占比例最大［3］,在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版) 》［4］中的“醫(yī)學(xué)觀察期” 也推薦了藿香正氣膠囊(丸、水及口服液)、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊4 種中成藥。為進(jìn)一步分析中成藥單用或聯(lián)合西藥對COVID-19 的臨床療效,本研究將至今為止發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版) 》［4］中輕型、普通型COVID-19 的病例和疑似病例；②隨機(jī)對照試驗(yàn)和非隨機(jī)對照試驗(yàn)；③對照組采用常規(guī)治療,治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥(包括口服藥和注射劑) 或中成藥+西藥；④主要結(jié)局指標(biāo)重癥轉(zhuǎn)化率、總有效率、肺部影像學(xué)(CT) 好轉(zhuǎn)率,次要結(jié)局指標(biāo)發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱消失率、咳嗽消失率、乏力消失率、咳痰消失率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重型與危重型COVID-19；②單用西藥或中藥湯劑；③病例報道、個案研究、隊(duì)列研究；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全、無法提取或不能使用的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索萬方、CNKI 及其中的COVID-19 專題研究成果網(wǎng)絡(luò)首發(fā)平臺、VIP、Web of science、PubMed 數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2020 年4 月16 日。中文檢索詞中,主題詞“新冠病毒肺炎” 或“新冠肺炎” 并題名或關(guān)鍵詞“中成藥”,結(jié)合主題詞“新冠病毒肺炎”或“新冠肺炎” 并題名或關(guān)鍵詞“連花清瘟” “金花清感”“疏風(fēng)解毒” “血必凈” 等《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版) 》 中推薦使用的口服中成藥及中藥注射液,在CNKI 中的COVID-19 專題研究成果網(wǎng)絡(luò)首發(fā)平臺“治療” 專區(qū)行人工檢索；英文檢索詞 “2019-nCoV” or“COVID-19” or “SARS-CoV-2” and “therapy” and “Chinese traditional medicine” or “Chinese medicine” or “Chinese herbal medicine” or “Chinese patent medicine”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 按“1.1” 項(xiàng)下納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,根據(jù)標(biāo)題和摘要剔除非試驗(yàn)性研究,再閱讀全文以確定是否符合上述標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)對照試驗(yàn)采用Jadad 量表評分,非隨機(jī)對照試驗(yàn)采用NOS 量表評分。

1.4 資料提取 通過NoteExpress 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理,提取的數(shù)據(jù)包括①基本信息,即第一作者、發(fā)表時間、病例數(shù)、樣本量；②研究設(shè)計方法；③干預(yù)措施,即藥物名稱、劑量、療程、用法、具體給藥途徑；④觀察指標(biāo),即重癥轉(zhuǎn)化(住院) 率、總有效率、肺部影像學(xué)(CT) 改變情況、發(fā)熱持續(xù)時間、發(fā)熱消失率、咳嗽消失率、乏力消失率、咳痰消失率等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 通過RevMan5.3 軟件進(jìn)行處理,分類變量采用比值比(OR) 作為療效統(tǒng)計量,顯示95%可信區(qū)間(95% CI)；連續(xù)性變量采用95% CI 的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD) 表示。當(dāng)各研究之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床同質(zhì)性,即P≥0.10,I2≤50%時,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P＜0.10,I2＞50%時,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況與質(zhì)量評價 初步檢索出386 篇文獻(xiàn),排除重復(fù)者后再通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要,按“1.1” 項(xiàng)下納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選7 篇［5-11］,包括682 例COVID-19 確診或疑似病例,其中隨機(jī)對照試驗(yàn)1 項(xiàng),非隨機(jī)對照試驗(yàn)6 項(xiàng)。見表1。

表1 納入研究基本情況和質(zhì)量評價

2.2 偏倚風(fēng)險 見圖1～2。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險條形圖

2.3 Meta 分析

2.3.1 重癥(住院) 轉(zhuǎn)化率 3 項(xiàng)研究［5,9,11］涉及重癥(住院) 轉(zhuǎn)化率,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組低于對照組［OR=0.35,95% CI (0.18,0.69),P=0.002］,見圖3。

2.3.2 總有效率 3 項(xiàng)研究［5-6,8］涉及總有效率,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組高于對照組 ［OR=2.50,95% CI(1.46,4.29),P=0.000 8］,見圖4。

2.3.3 肺部影像學(xué)(CT) 好轉(zhuǎn)率 3 項(xiàng)研究［5-6,8］涉及肺部影像學(xué)(CT) 好轉(zhuǎn)率,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組高于對照組［OR=2.27,95%CI (1.37,3.77),P=0.001］,見圖5。

2.3.4 發(fā)熱持續(xù)時間 4 項(xiàng)研究［5,7-8,10］涉及發(fā)熱持續(xù)時間,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組短于對照組 ［SMD=-0.81,95%CI (-1.25,-0.38),P=0.000 3］,見圖6。

2.3.5 發(fā)熱消失率 4 項(xiàng)研究［5,9-11］涉及發(fā)熱消失率,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組高于對照組［OR=3.05,95%CI (1.85,5.01),P＜0.000 1］,見圖7。

2.3.6 咳嗽消失率 4 項(xiàng)研究［5,9-11］涉及咳嗽消失率,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組高于對照組［OR=2.99,95%CI (1.84,4.85),P＜0.000 01］,見圖8。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險總結(jié)表圖

圖3 重癥轉(zhuǎn)化（住院） 率Meta 分析

圖4 總有效率Meta 分析

圖5 肺部影像學(xué)（CT） 好轉(zhuǎn)率Meta 分析

圖6 發(fā)熱持續(xù)時間Meta 分析

2.3.7 乏力消失率 4 項(xiàng)研究［5,9-11］涉及乏力消失率,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組高于對照組［OR=2.60,95%CI (1.56,4.33),P=0.000 2］,見圖9。

2.3.8 咳痰消失率 4 項(xiàng)研究［5,9-11］涉及咳痰消失率的分析,采用固定效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)治療組高于對照組［OR=1.94,95%CI (1.19,3.18),P=0.008］,見圖10。

圖8 咳嗽消失率Meta 分析

圖9 乏力消失率Meta 分析

圖10 咳痰消失率Meta 分析

3 討論

本研究共納入7 項(xiàng)關(guān)于中成藥單用或聯(lián)合西藥對COVID-19 臨床療效的研究,其中1 項(xiàng)為隨機(jī)對照試驗(yàn),其余均為觀察性研究。鑒于該疾病是由一種從未發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒所致,而且傳染性極強(qiáng),發(fā)病之初人類對其認(rèn)識尚不足,故在治療方案方面處于探索階段；同時考慮到倫理要求,導(dǎo)致前瞻性研究少于回顧性分析,加之納入研究病例數(shù)較少,使得總體研究質(zhì)量不高。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版) 》 推薦使用的中成藥大多應(yīng)用于輕型、普通型、臨床觀察期COVID-19,故主要結(jié)局評價指標(biāo)無死亡率,僅為重癥轉(zhuǎn)化率或住院率(3 項(xiàng)研究)；主要客觀指標(biāo)為肺部影像學(xué)(CT) 改善情況(3 項(xiàng)研究),但目前對肺部CT 在治療前后的評定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),故有待客觀統(tǒng)一；主要臨床癥狀學(xué)指標(biāo)為常見癥狀“發(fā)熱” “咳嗽” “乏力”,除張從玉等［6］以外的其他研究均其消失率或和持續(xù)時間進(jìn)行了分析；另外有部分研究涉及次要癥狀(咳痰等) 消失率或炎癥指標(biāo)；有2 項(xiàng)研究為中成藥(疏風(fēng)解毒膠囊) 聯(lián)合西藥(阿比多爾) 干預(yù)研究,從縮短患者臨床癥狀時間和SARSCoV-2 轉(zhuǎn)陰時間、升白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、改善胸部CT 等方面提示中西藥結(jié)合更有效,而且不良反應(yīng)小。

本研究結(jié)果顯示,中成藥單用或聯(lián)合西藥對輕型、普通型、醫(yī)學(xué)觀察期COVID-19 患者有效,表現(xiàn)為降低轉(zhuǎn)重率,改善肺部影像學(xué)、主要癥狀指標(biāo)(發(fā)熱、咳嗽、乏力消失率)、次要癥狀指標(biāo)(咳痰消失率),減少發(fā)熱持續(xù)時間。中醫(yī)治療的優(yōu)勢在于臨床療效,尤其表現(xiàn)在對證候(癥狀群) 的改善,故研究納入主要癥狀、次要癥狀或中醫(yī)證候評分是主觀指標(biāo)客觀化的體現(xiàn),有助于研究的同質(zhì)化、標(biāo)準(zhǔn)化及推廣。

在當(dāng)前全球疫情仍十分嚴(yán)重的情況下,中醫(yī)藥在我國的成功抗疫經(jīng)驗(yàn)值得推廣至其他國家。中醫(yī)基本特點(diǎn)之一為“辨證論治”,故“一人一方” 為最高級別的治療方案,但COVID-19 屬中醫(yī)“疫病” 范疇,《素問·遺篇·刺法論》云“五疫之至,皆相染易,無問大小,病狀相似”,其傳染性強(qiáng),發(fā)病范圍廣,患病人數(shù)多,難以做到一人一方乃至多人一方。中成藥方便使用,適應(yīng)癥明確,更適合推廣,但與中藥煎劑對比哪個療效更佳,仍需要有同質(zhì)化的試驗(yàn)設(shè)計,總體來講兩者優(yōu)勢互補(bǔ),具體根據(jù)診療方案確定［4］,如適合自我評估及癥狀輕微的醫(yī)學(xué)觀察期患者推薦中成藥,而服用中成藥無效或伴有基礎(chǔ)疾病、病情進(jìn)展等情況時,應(yīng)當(dāng)及時制定個體化方案,如中藥復(fù)方等［12］。

納入Meta 分析的7 項(xiàng)研究中包括4 種中成藥,其中3 種為口服劑型,即連花清瘟膠囊(顆粒)［5,10-11］、金花清感顆粒［9］、疏風(fēng)解毒膠囊［7-8］；1 種為注射劑,即血必凈注射液［6］。其中,3 種口服中成藥的共同點(diǎn)在于均適合溫疫早期,金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒) 均為麻杏石甘湯［13］加金銀花、連翹,功效清解衛(wèi)分、氣分 (肺胃)熱邪,并且前者還有知母、黃芩、牛蒡子、薄荷、青蒿、浙貝母,后者還有板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦,而疏風(fēng)解毒膠囊組方藥材為虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草［14］,具有疏風(fēng)清熱、解毒散結(jié)之功效；血必凈注射液主要由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸組成,具有化瘀解毒的作用,適合于溫疫邪入血分之證,較口服中成藥更適合于溫疫病后期,與診療方案所推薦的一致［4］。

綜上所述,中成藥單用或聯(lián)合西藥治療COVID-19 的臨床療效較好,顯示了其治療該疾病的有效性。但限于COVID-19 發(fā)展情況及其特殊類型,目前相關(guān)證據(jù)級別仍不夠高,今后尚需進(jìn)行更深入的研究。