繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的18F-FDG PET/CT特征及臨床征象分析

劉昕，汪世存，倪明，張依凡，潘博，展鳳麟

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)也叫做噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是由于巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞異常增生引起的細(xì)胞因子過(guò)度釋放從而導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)受累，出現(xiàn)致命的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致多個(gè)器官功能障礙，以發(fā)熱及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的一類臨床綜合征，受浸潤(rùn)組織出現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象是其最大特點(diǎn)[1]。繼發(fā)性HPS多數(shù)繼發(fā)于淋巴瘤、EB病毒感染及風(fēng)濕免疫類疾病，也有部分患者病因不明[2-4]。由于該病病情進(jìn)展迅速，病死率高，早期診斷至關(guān)重要。本研究通過(guò)對(duì)37例繼發(fā)性HPS患者的18F-FDG PET/CT顯像資料與臨床資料進(jìn)行分析，探討18F-FDG PET/CT在HPS診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性收集2015年11月-2019年7月因發(fā)熱待查或?yàn)槊鞔_淋巴瘤分期在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)行18F-FDG PET/CT檢查，并根據(jù)既往病史、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查(所有患者均接受了骨髓活檢，部分患者還接受了淺表部位腫大淋巴結(jié)、受累臟器的穿刺或手術(shù)活檢)綜合診斷為繼發(fā)性HPS的37例患者的18F-FDG PET/CT圖像資料及相關(guān)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，所有患者均符合國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年修訂HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中男19例，女18例，年齡17～79歲，中位年齡53歲。37例患者的主要臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室資料見表1。

表1 37例HPS患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)

2.檢查儀器及方法

18F-FDG PET/CT掃描：采用Siemens Biography Sensation 16型PET/CT顯像儀。18F-FDG由Siemens Eclipse RD型回旋加速器及正電子放射性藥物合成模塊ALL IN ONE自動(dòng)合成，放化純度>95%。使用化療藥物、集落刺激因子、大劑量激素以及免疫抑制劑等影響FDG代謝的藥物的患者在掃描前2周停用此類藥物。檢查前患者空腹6 h以上，確認(rèn)血糖水平正常范圍內(nèi)后，靜脈注射18F-FDG 3.7～7.4 MBq/kg(0.1～0.2 mCi/kg)，休息40 min后排尿、飲水500 mL行全身顯像。體部掃描范圍從顱底層面至腹股溝以下，CT掃描參數(shù)：120 kV，100 mA，層厚5 mm，間隔5 mm，螺距1.0。PET圖像根據(jù)患者身高一般掃描6～7個(gè)床位，每個(gè)床位2.0 min，圖像重建采用有序子集最大期望迭代法，重建層厚5 mm，PET圖像衰減矯正采用CT掃描數(shù)據(jù)。PET圖像與CT圖像自動(dòng)生成在Wizard副臺(tái)工作站，用Mutislice軟件融合，進(jìn)行幀對(duì)幀圖像對(duì)位融合顯示，獲得橫軸面、矢狀面和冠狀面的PET、CT圖像及融合圖像。

圖1 男，53歲，EB病毒相關(guān)HPS。PET/CT全身最大密度投影示脾輕度腫大伴FDG代謝彌漫性輕度增高(箭頭)，全身骨髓FDG代謝輕度增高(箭)，余部位未見FDG代謝異常增高灶。 圖2 女，46歲，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS。a)PET/CT全身最大密度投影示脾腫大伴FDG代謝彌漫性增高(箭頭)，全身骨髓FDG代謝呈彌漫性不均勻增高，縱隔內(nèi)可見結(jié)節(jié)狀FDG代謝增高灶(箭)；b)PET/CT示左肺門淋巴結(jié)腫大伴FDG代謝增高(箭)；c)PET/CT示脾臟FDG代謝彌漫性增高(箭)。

3.圖像分析

由兩名3年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師分別對(duì)圖像進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)由科室討論決定。利用興趣區(qū)(ROI)測(cè)量病變部位的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)。分別測(cè)量脾臟(其中一例患者因淋巴瘤已行脾臟切除)、骨髓(若骨髓攝取不均勻，則選擇FDG攝取最高的部位測(cè)量，若骨髓無(wú)異常攝取或呈彌漫均勻性攝取增高則測(cè)量T10～L4椎體)、增大淋巴結(jié)(有腫大淋巴結(jié)的測(cè)量，無(wú)淋巴結(jié)的則不測(cè)量)、肝臟、縱隔血池的SUVmax，同時(shí)分別計(jì)算脾臟/縱隔、骨髓/縱隔、脾臟/肝臟、骨髓/肝臟的SUVmax 比值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.PET/CT表現(xiàn)

繼發(fā)性HPS在PET/CT上主要表現(xiàn)為脾大，脾臟及骨髓的FDG代謝增高，部分患者同時(shí)有淋巴結(jié)腫大伴FDG代謝增高(圖1、2)，并且常常伴發(fā)一些不典型表現(xiàn)：主要是炎癥表現(xiàn)如肺炎、多漿膜腔積液、膽囊炎、胰腺炎等。偶有累及神經(jīng)系統(tǒng)的可以出現(xiàn)多處大腦皮層FDG攝取彌漫性減低。本組患者中脾腫大25例；脾臟FDG代謝增高29例，SUVmax 3.01～14.11；骨髓FDG代謝不均勻增高10例，彌漫性均勻增高18例，SUVmax 4.07～25.57；出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的患者19例(腫瘤相關(guān)HPS組13例，非腫瘤相關(guān)HPS組6例)，SUVmax 3.26～28.03。

2.PET參數(shù)與實(shí)驗(yàn)室參數(shù)之間的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及C-反應(yīng)蛋白與脾臟SUVmax呈正相關(guān)(r=0.332，P<0.05；r=0.351，P<0.05)，紅細(xì)胞值與骨髓SUVmax呈負(fù)相關(guān)(r=-0.349，P<0.05)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與脾臟/縱隔的SUVmax比值呈正相關(guān)(r=0.448，P<0.05)，另外紅細(xì)胞及血紅蛋白值與骨髓/肝臟的SUVmax比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.556，P<0.05；r=-0.438，P<0.05)，其余各PET參數(shù)與實(shí)驗(yàn)室參數(shù)之間均無(wú)相關(guān)性。

3.PET/CT對(duì)于腫瘤相關(guān)性HPS的診斷效能

37例患者中，20例HPS繼發(fā)于淋巴瘤，T/NK細(xì)胞相關(guān)14例，B細(xì)胞相關(guān)4例，霍奇金淋巴瘤1例，未分類1例。10例HPS繼發(fā)于感染，其中7例繼發(fā)于EB病毒感染，3例繼發(fā)于其他感染。2例患者繼發(fā)于成人Still病，1例繼發(fā)于未分化結(jié)締組織病。另外4例患者病因不明。除去4例病因未明的患者，33例病因明確的HPS中，PET/CT診斷腫瘤相關(guān)性HPS 23例、非腫瘤相關(guān)性HPS 10例，PET/CT對(duì)腫瘤相關(guān)性HPS的診斷敏感度為90.00%、特異度為61.54%、符合率為78.79%(表2)。

表2 18F-FDG PET/CT對(duì)腫瘤相關(guān)性HPS的診斷效能 (例)

4.不同組別PET參數(shù)與實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的差異及相關(guān)性

除去原因不明的4例患者，剩下的患者中20例繼發(fā)于惡性腫瘤，13例繼發(fā)于非腫瘤(感染、風(fēng)濕免疫類疾病)病變。

在繼發(fā)于惡性腫瘤的HPS患者中，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及C-反應(yīng)蛋白與脾臟SUVmax呈正相關(guān)(r=0.511，P<0.05；r=0.548，P<0.05)，C-反應(yīng)蛋白與脾臟/縱隔SUVmax比值呈正相關(guān)(r=0.618，P<0.05)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與脾臟/肝臟SUVmax比值呈正相關(guān)(r=0.462，P<0.05)，紅細(xì)胞與骨髓/肝臟SUVmax比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.514，P<0.05)。

在繼發(fā)于非腫瘤性病變的HPS患者中，紅細(xì)胞與骨髓/肝臟SUVmax比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.670，P<0.05)，其余PET參數(shù)與實(shí)驗(yàn)室參數(shù)之間均無(wú)相關(guān)性。

兩組患者的淋巴結(jié)SUVmax及骨髓/縱隔的SUVmax比值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.683、2.306，P<0.05),其余PET參數(shù)及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HPS是常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率極低，多見于兒童，繼發(fā)性HPS多見于成人，大多數(shù)是由感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤引起的[6]。由于背景疾病多樣，而臨床表現(xiàn)常常有重疊，表現(xiàn)各式各樣，因此HPS非常容易漏診及誤診[7]，因此早期診斷顯得尤為重要。

在沒(méi)有局部癥狀的情況下，CT或MRI等手段常常只能對(duì)身體某一部位進(jìn)行局限性的檢查，因此診斷價(jià)值十分有限。隨著近年來(lái)PET/CT在腫瘤診斷及療效評(píng)估方面的價(jià)值得到肯定，并逐漸應(yīng)用于多種特異性及非特異性炎癥、不明原因發(fā)熱、風(fēng)濕免疫類疾病[8-10]，可以應(yīng)用PET/CT對(duì)病灶累及的范圍進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估[11]，從而有助于繼發(fā)性HPS病因的診斷和鑒別診斷。本研究中，18例伴惡性腫瘤的患者可被PET/CT檢測(cè)，雖然有2例淋巴瘤患者由于細(xì)胞學(xué)類型(結(jié)外邊緣區(qū)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤)的原因，F(xiàn)DG攝取不高而造成了漏診；并且在FDG攝取的病例中，1例成人Still病、1例未分化結(jié)締組織病和3例感染由于脾臟伴骨髓和/或淋巴結(jié)放射性攝取明顯增高，被誤診為淋巴瘤，但PET/CT對(duì)于腫瘤相關(guān)性HPS的診斷敏感度、符合率都較高，分別為90.00%、78.79%，與既往研究結(jié)果一致[12]。Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤相關(guān)HPS和非淋巴瘤相關(guān)HPS的PET/CT特征比較，前者的脾臟SUV值、骨髓SUV值、淋巴結(jié)SUV值、全身SUV最大值、淋巴結(jié)/肝臟SUV值以及全身SUV最大值/肝臟SUV值的水平明顯高于后者。本研究中，腫瘤相關(guān)性HPS與非腫瘤相關(guān)性HPS在淋巴結(jié)SUVmax及骨髓/縱隔的SUVmax比值之間存在差異，究其原因可能是因?yàn)榉悄[瘤相關(guān)性HPS多為反應(yīng)性的淋巴結(jié)增生，攝取值不如腫瘤性淋巴結(jié)攝取值高，另外腫瘤相關(guān)性的HPS大多數(shù)繼發(fā)于淋巴瘤，若造成骨髓浸潤(rùn)，則其骨髓攝取值會(huì)明顯增高。上述研究結(jié)果表明PET/CT在檢查繼發(fā)性HPS患者是否患有惡性腫瘤中具有一定的臨床價(jià)值。

在PET參數(shù)與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的相關(guān)性上，既往研究大部分報(bào)道的是骨髓、脾臟的18F-FDG攝取增高與血清C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈不同程度的正相關(guān)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)脾臟的18F-FDG攝取值及其與肝臟SUV值的比值或與縱隔SUV值的比值等部分參數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP呈正相關(guān)，與以前的研究結(jié)果一致。究其原因可能是在強(qiáng)炎癥條件下釋放的造血細(xì)胞因子刺激了骨髓FDG的吸收；同時(shí)由于炎性反應(yīng)或免疫反應(yīng)，脾臟中白髓免疫系統(tǒng)激活或紅髓代償性增生，引起早期髓外造血，導(dǎo)致脾臟18F-FDG攝取的增加。對(duì)于骨髓及其相關(guān)PET參數(shù)與紅細(xì)胞及血紅蛋白值呈負(fù)相關(guān)，可能是由于貧血導(dǎo)致骨髓增生活躍或引起髓外造血引起。由于18F-FDG的攝取增高主要反映局部強(qiáng)炎反應(yīng)或細(xì)胞增殖旺盛，除CRP和中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白值外，其余的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與炎癥反應(yīng)或細(xì)胞增殖并無(wú)特異性的聯(lián)系，因此與PET參數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性。另外在分組的相關(guān)性分析中，非腫瘤相關(guān)性HPS組并未見到脾臟SUV值參數(shù)與CRP和中性粒細(xì)胞的相關(guān)性，究其原因可能是：①該組病例數(shù)太少；②該組內(nèi)將近一半的患者是EB病毒感染繼發(fā)的HPS，而病毒感染常常不引起或很少引起CRP的增高；③CRP及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的高低主要與感染的嚴(yán)重程度及風(fēng)濕免疫類疾病的活動(dòng)度有關(guān)，而進(jìn)行PET/CT檢查的時(shí)期與實(shí)驗(yàn)室檢查的時(shí)期屬于炎癥或免疫反應(yīng)不同的階段。由于單獨(dú)采用脾臟、骨髓SUVmax值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可能存在個(gè)體差異，本組引用了脾臟、骨髓分別與肝臟及縱隔的比值進(jìn)行分析，減少了個(gè)體差異造成的統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差。胥芹等[16]發(fā)現(xiàn)對(duì)于HPS來(lái)說(shuō)，脾臟/縱隔的SUVmax比值的相關(guān)程度較單獨(dú)的脾臟SUVmax值稍高。Kim等[12]的研究中也發(fā)現(xiàn)脾臟/肝臟的SUVmax比值以及骨髓/肝臟的SUVmax比值與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的相關(guān)程度較單獨(dú)的脾臟及骨髓SUVmax值與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的相關(guān)程度高。但是我們需要考慮到一個(gè)問(wèn)題，大部分繼發(fā)性HPS患者是繼發(fā)于淋巴瘤，淋巴瘤常常會(huì)引起肝臟浸潤(rùn)而導(dǎo)致肝臟的攝取值升高，因此，若肝臟存在病變時(shí)不宜采用肝臟作為參考，而應(yīng)采用縱隔血池作為參考。

本研究由于樣本數(shù)量有限，并且未對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，無(wú)法得出PET參數(shù)及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與繼發(fā)性HPS治療療效及預(yù)后的關(guān)系，擴(kuò)大病例數(shù)和多中心研究以助于進(jìn)一步證實(shí)18F-FDG在繼發(fā)性HPS中的臨床作用，這將是筆者下一步的研究方向。

綜上所述，18F-FDG PET-CT有助于繼發(fā)性HPS的診斷及原發(fā)病因的鑒別，18F-FDG的攝取程度在一定程度上可以反映全身炎癥的嚴(yán)重程度，并有助于發(fā)現(xiàn)全身其他部位的伴發(fā)病變，對(duì)臨床具有一定的應(yīng)用價(jià)值。