新型冠狀病毒感染相關腎臟損傷及中西醫干預策略*

楊思齊，王耀光

（天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193）

自2019年12月開始，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）從湖北省武漢市迅速蔓延至全國。截止到2020年3月19日，中國累計確診病例81 263例，現有確診病例7 444例，累計死亡病例3 250例；除中國外，全球163個國家和地區累計確診144 192例，現有確診123 798例，累計死亡6 021例。目前，中國COVID-19疫情控制趨向穩定，但在全球逐漸呈爆發態勢，意大利、伊朗、西班牙為累計確診病例數居前3位的國家，超過80%的病例來自西太平洋和歐洲這兩個區域。中國疾病預防控制中心將COVID-19列為乙類傳染病，但按甲類傳染病防控管理，超過35個國家和地區宣布進入緊急狀態來應對COVID-19疫情。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）傳染性強，致病力強，對全球公共衛生及經濟產生了巨大影響。臨床上，COVID-19除典型發熱、呼吸道癥狀外，還出現了腎臟損傷的表現。探究SARS-CoV-2感染相關腎臟損傷的臨床表現及可能的致病機制，對于疫情的篩查、診治及判斷患者預后具有重要意義。

1 目前發現的COVID-19引起的腎臟損傷

1.1 病理表現 2020年3月4日發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]中，根據目前的尸檢報告和穿刺病理組織得出，COVID-19病理改變主要以肺臟和免疫系統損害為主，其他臟器多為繼發性損害，心臟、肝臟、腎臟均可見微血栓形成。腎小球球囊腔內可見蛋白性滲出物，腎小管上皮變性、脫落，可見透明管型，間質充血，可見微血栓和灶性纖維化。

1.2 臨床特點 目前循證證據表明，COVID-19可以引起腎臟損害。SARS-CoV-2感染后除了典型的呼吸系統癥狀外，還可以有蛋白尿、血尿、血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）升高等，少數患者可出現急性腎損傷（AKI）。

華中科技大學同濟醫院和陸軍軍醫大學西南醫院等[2]聯合發表了第1篇有關COVID-19腎損傷的文章，報道了59例確診COVID-19住院患者，64%的患者在入院當天就檢測出了蛋白尿，提示這些患者在入院前可能已經出現了腎損傷；血BUN和Scr升高的患者分別占27%、19%；27例做計算機斷層掃描（CT）檢查的患者均出現了腎臟影像學異常，CT值較正常腎實質低，提示了腎臟炎癥和水腫的發生。首個COVID-19危重型患者臨床特點的研究來自武漢市金銀潭醫院[3]，研究納入了52例入住重癥監護室（ICU）的患者，AKI發生率為29.0%（15例），出現AKI的患者中僅有3例存活。武漢大學中南醫院ICU[4]對收治的62例已確診危重型COVID-19患者的臨床資料進行分析，18例（29.0%）患者出現了AKI，其中9例接受了連續性腎臟替代治療（CRRT），合并AKI患者病死率為44.0%，AKI患者和非AKI患者的 Scr分別為（106.8±31.6）μmol/L 和（82.1±17.4）μmol/L。這兩項研究提示重型、危重型患者AKI發生率高。華中科技大學附屬同濟醫院徐剛教授團隊[5]的1項研究收集了710例確診COVID-19住院患者臨床數據，增加了對血尿的關注，44.0%的患者出現蛋白尿，26.9%的患者出現血尿，3.2%的患者符合AKI診斷；研究進一步發現，入院時Scr升高患者AKI發生率為9.1%，高于基線Scr正常患者AKI發生率2.0%，入院時Scr升高患者的院內病死率為30.9%，明顯高于基線Scr正常患者的院內病死率為9.2%。目前最大的COVID-19臨床數據來自鐘南山院士團隊的1項回顧性分析[6]，報道了1 099例COVID-19患者的數據，血Scr≥133 μmol/L患者占1.6%，符合AKI診斷患者占0.5%。以上研究提示SARS-CoV-2感染伴隨腎臟損傷，蛋白尿、血尿、血Scr和BUN、AKI都和COVID-19患者院內死亡有關，影響患者預后。

隨著COVID-19確診患者的增加，患者出現腎臟損傷的情況不容忽視。COVID-19合并蛋白尿、血尿、Scr和BUN升高、AKI都是患者預后不良的獨立危險因素。因此對COVID-19確診患者盡早進行腎臟功能實驗室檢驗和影像學檢查并定期監測（尤其是重型、危重型患者），對已出現的腎臟損傷進行早期干預、早期治療（如CRRT、避免腎毒性藥物的使用等），能夠改善COVID-19患者的預后。同時也應對無癥狀感染者的尿液檢測及腎臟功能檢測進行篩查，以進一步明確SARS-CoV-2對腎臟的損傷程度及機制研究。對于出院患者的腎功能損傷是否可逆，有無后遺癥有待隨訪觀察。

2 SARS-CoV-2感染引起腎臟損傷的機制探討

2.1 SARS-CoV-2感染引起腎臟損傷 SARSCoV-2感染引起腎臟損傷的病理機制尚不明確，目前有以下幾點推測。

2.1.1 病毒直接侵害 冠狀病毒感染的途徑是與宿主細胞相結合，病毒表面棘突糖蛋白（S）與細胞表面血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，引起內吞效應，誘導病毒與細胞融合。Xu等[7]通過生物遺傳學分析發現，SARS-CoV-2與SARS-CoV的S蛋白的氨基酸序列相似度為76.47%，均可與受體ACE2結合。Zou等[8]通過RNA測序發現，ACE2在腎臟近曲小管處高表達（約4%），而在Ⅱ型肺泡上皮細胞（約1%）和下呼吸道黏膜上皮細胞（＜1%）低表達。Wrapp等[9]通過表面等離子共振技術發現，SARSCoV-2的S蛋白與ACE2的親和力比SARS-CoV高出10～20倍。從以上研究推測SARS-CoV-2可以直接侵犯腎臟造成損害，SARS-CoV-2感染引起的腎臟損害可能較SARS-CoV更重，其傳染性也更強。

2.1.2 免疫復合物沉積 病毒沉積于腎小球毛細血管袢的上皮下，與產生的抗體相結合而引起原位免疫復合物沉積，或經由循環免疫復合物性腎炎機制沉積于上皮下及腎小球基底膜。但目前并無證據顯示SARS-CoV及SARS-CoV-2感染患者電鏡檢查下腎小球電子致密物沉積。故系膜、足細胞、內皮細胞，是否存在免疫復合物等有待進一步研究，需要進行腎臟特異的免疫病理檢查（Masson、免疫球蛋白、補體等）。

2.1.3 細胞因子風暴 細胞因子風暴，又稱為細胞因子瀑布級聯，是機體對于病毒、細菌等外界刺激產生的過度免疫反應，這一術語最早于1993年由Ferrara等[10]提出。細胞因子包括白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、粒細胞集落刺激因子（GCSF）、干擾素（IFN）等。細胞因子風暴是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的主要原因。由柳葉刀雜志發表的首篇COVID-19患者臨床報告[11]指出，細胞因子風暴與病情的嚴重程度有關，入住ICU患者的血漿中各種細胞因子（GCSF）、干擾素誘導蛋白 10（IP10）、單核細胞趨化因子（MCP1）、巨噬細胞炎性蛋白1（MIP1A）、TNF的濃度明顯高于普通病房患者。這提示細胞因子風暴引起的免疫損傷可能導致了AKI等多器官衰竭的發生。

2.1.4 其他 缺氧、腹瀉、高熱引起的低血容量灌注，抗病毒藥物、抗生素、質子泵抑制劑等藥物性因素也可引起腎臟損傷。

2.2 既往冠狀病毒感染引起腎臟損傷

2.2.1 嚴重急性呼吸綜合征（SARS） 國內外研究[12-13]已證實在SARS感染患者的腎小管上皮細胞和腎小球血管內皮細胞內可觀察到SARS冠狀病毒顆粒，腎臟病理改變包括腎小管上皮細胞腫脹，偶見腎小管壞死，可見灶性出血，間質有少量淋巴細胞浸潤。1項對330例2003年北京地區臨床確診的SARS住院患者肺外器官損害的回顧性分析[14]顯示，54.2%的SARS患者在發病7 d（1～19 d）內表現了鏡下血尿和尿紅細胞皺縮，35.75%的SARS患者在發病14 d（5～29 d）表現出腎功能異常。

秦紅波等[15]認為SARS患者的腎損害與缺氧無關，屬非特異性炎癥，為冠狀病毒直接侵害。任彩霞[16]等通過免疫組織化學定量分析發現，SARS患者腎內浸潤的免疫細胞以單核/巨噬細胞為主，是SARS病變中的主要免疫應答細胞，細胞內存在冠狀病毒顆粒。

2.2.2 中東呼吸綜合征（MERS） 首例[17]確診MERS的患者死于急性肺炎和并發的腎功能衰竭。據報道[18]，MERS引起的腎臟損傷比其他人類冠狀病毒感染引起的更嚴重，在1項小樣本回顧性分析中，92%的ICU住院MERS患者出現了AKI，58%的患者使用了CRRT。

1項體外實驗[19]比較了中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）、嚴重急性呼吸綜合征病毒（SARSCoV）感染腎臟上皮細胞和支氣管上皮細胞出現的細胞病變感染，結果顯示只有MERS-CoV感染腎臟上皮細胞的實驗出現了細胞病變，MERS-CoV感染腎臟上皮細胞產生的傳代約是MERS-CoV感染支氣管上皮細胞的1 000倍。

根據既往報道，SARS和MERS冠狀病毒感染后出現的腎臟損傷并不少見，多數研究認為與冠狀病毒直接侵犯腎臟有關。結合現有的COVID-19相關報道，SARS-CoV-2感染引起腎臟損傷的病理機制可能為病毒直接侵犯腎小管上皮細胞，或病毒感染引發的細胞因子風暴及免疫反應導致繼發感染等造成腎功能受損，同時，腎臟低灌注狀態及藥物性因素等引起的腎臟損傷也不容忽視。這有待于大樣本臨床數據的統計和實驗室檢查進一步研究。

3 中西醫診療思路

3.1 病因認識 根據該病傳染性強，發病進展迅速的特點，中醫學將COVID-19列入“疫病”范疇。COVID-19發生于己亥年末，《黃帝內經·本病論》從天人相應角度推演總結疫病發病病因：“是故己亥之歲……清寒復作，冷生旦暮。民病伏陽，而內生煩熱，心神驚悸，寒熱間作；日久成郁，即暴熱乃至，赤風瞳翳，化疫，溫癘暖作，赤氣彰而化火疫，皆煩而燥渴，渴甚，治之以泄之可止。”湖北氣候潮濕，常年多雨，湖北省氣象局數據顯示，2019年12月湖北省月平均氣溫偏高1.2℃，排歷史同期第4位，期間出現兩次大范圍冷空氣過程，霧、霾頻發；2020年1月湖北省降水異常偏多1.8倍，排歷史同期第1位，出現兩次連陰雨過程，3次較大范圍雨雪過程，相對濕度偏大8%，排歷史同期第1位（數據源自湖北省氣象局官網）。湖北省武漢市內江河湖泊縱橫交織，水氣蒸騰，濕氣重著，內生濕濁。COVID-19爆發正值應寒反暖之時，復遇陰霾冷雨，內蘊濕濁，外感濕溫，爆發濕毒疫病。武漢COVID-19感染患者早期主要多表現為：發熱，身熱不揚，干咳，痰少，咽喉不利，乏力、倦怠突出，納呆嘔惡，大便溏瀉，口干口苦不欲飲，舌質多暗或邊尖紅，多為厚膩苔[20]，發病病因屬性以“濕”為主，基本病機特點為“濕、熱、毒、瘀”[21]。結合發病季節、環境、疫氣性質和臨床特點研判，此次COVID-19屬濕毒疫。

3.2 肺與腎的關系 《素問·刺法論》云：“五疫之至，皆相染易，無問大小，癥狀相似。”描述了傳染性疾病起病急驟，傳變迅速的流行性特點。吳鞠通言：“溫病由口鼻而入，鼻氣通于肺，口氣通于胃。肺病逆傳，則為心包；上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也；中焦病不治，即傳下焦，肝與腎也。”濕溫疫氣從口鼻而入，首先犯肺，肺為嬌臟，呼吸出入之門戶，疫毒損傷氣道，阻滯氣機，故出現發熱、干咳、氣喘等肺系相關表現。

伏氣溫病“邪伏少陰”學說來自清末柳寶詒的《溫熱逢源》。少陰在臟為腎，為十二經之根本，柳寶詒談及“熱病傷陰，惟肝腎最為重要”，“再寒邪之內伏者，必因腎氣之虛而入，故其伏也每在少陰”。伏氣溫病并非單指邪氣潛伏體內逾期而發，也指病深邪深，熱傷津液，灼傷腎精，腎氣先虛。故伏邪的強弱也與是否發病相關，除了先天稟賦，病毒載量也決定了發病時機。柳寶詒注解《素問》：“若腎虛不能托邪，則伏于臟而不得外出，病即深而重。”論述了伏氣溫病在腎具有病勢急，病情重的特點。

表1 SARS-CoV-2感染引起的腎臟損傷數據Tab.1 Data on renal injury caused by SARS-CoV-2 infection

肺腎兩臟在呼吸功能上相互配合，肺為氣之主，主治節，腎為氣之根，主納氣，肺吸清呼濁，將肺吸入的清氣潛納于腎[22]，腎攝納引氣歸元，兩者相互為用共同保證呼吸升降運動。因此，濕溫疫氣也可經肺的肅降功能下潛于腎，損傷腎絡，精微物質外泄出現蛋白尿，腎不納氣，同時氣機阻滯，清氣不能肅降而浮于上，出現呼多吸少，動則氣喘的危象。肺腎兩者在水液代謝功能上相互資生，肺屬金，腎屬水，金生水，水潤金，《醫述》云：“肺金之虛，多由腎水之涸……是咳雖在肺，實在腎。”肺氣虧虛，久病及腎，腎陽受損，溫煦氣化功能減退，水飲上犯于肺故咳逆倚息不得臥，出現水腫；腎陰不足，津液不能滋潤肺臟反而灼傷肺臟，出現肺腎氣陰兩虛，干咳少痰。

3.3 中醫治療 傳統中醫學根據腎臟損傷的臨床表現，將其歸為“尿濁、尿血、水腫、腰痛、虛勞、關格”范疇。其病因病機多系正氣不足，脾腎陽虛，外感濕毒，是本虛標實之證。《醫宗金鑒》言：“人感受邪氣難一，因其形藏不同，或從寒化，或從虛化。”先天體質稟賦不足，往往影響到后天疾病的預后演變。王耀光教授從“毒損腎絡”理論入手，“毒邪”分為外毒和內毒，外毒即“濕毒”，直接侵襲機體，具有傳染性和流行性，內毒即臟腑氣血功能失常出現的瘀血、濕濁、熱毒等病理產物，同時也是新的致病因素；“腎絡”源于絡病理論[23]，始于《黃帝內經》“久病入絡”，是廣泛存在于多種內傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態。腎虛而濕溫疫毒侵犯，毒為因果，損傷腎絡，致虛、濕、毒、瘀病結互存。

王耀光教授結合對2003年SARS[24]和病毒感染繼發性腎小球腎炎的臨床診療經驗[25]，提出針對COVID-19相關腎臟損傷的診療思路。病邪的根本是濕毒疫氣，“清熱解毒利濕”為治療的基本原則。清代醫家喻嘉言在《瘟疫論》中提出“邪既入，急以逐穢為第一義。上焦如霧，升而逐之，兼以解毒。中焦如漚，疏而逐之，兼以解毒。下焦如瀆，決而逐之，兼以解毒”，解毒法貫穿溫病治療始終，目的在于驅邪外出。根據疾病不同階段，可分為早期、中期、晚期和危重期治療。

初期：初感濕毒疫邪，濕毒瘀阻肺絡，耗傷氣陰，腎與膀胱氣化不利。臨床表現：發熱，口干而苦，口渴不欲咽，小便短少黃赤，大便干結，甚則尿閉，舌紅，苔黃膩，脈弦數。治以清熱解毒，化瘀利濕。方以麻黃連翹赤小豆湯合防己黃芪湯加減（蜜麻黃、連翹、炙甘草、赤小豆、生姜、大棗、防己、茯苓、白術、黃芪、丹參、澤蘭）。

中期：濕熱留邪，濕熱與毒瘀互結，瘀阻腎絡，脾腎氣虛。臨床表現：納差，脘痞嘔惡，身重困倦，大便黏膩不爽，小便短少，苔白膩，脈濡數。治以清熱利濕，化瘀通絡，補脾益腎。方以腎疏寧[26]合升降散加減（柴胡、黃芩、黃芪、山茱萸、白花蛇舌草、萹蓄、丹參、鬼箭羽、益母草、僵蠶、蟬蛻等）。

晚期：前期忽略腎臟損傷問題，失治誤治，病情遷延，氣血陰陽俱虛，疫癘濕毒內陷，濕瘀痰毒阻滯，肺失肅降，脾失運化，腎失氣化封藏，脾腎虧虛。臨床表現：全身水腫或雙下肢腫甚，神疲乏力倦怠，甚則神昏，小便短赤，大便秘結，舌淡苔白膩，脈沉緩或沉遲無力。治以溫腎健脾，瀉濁解毒或陰陽雙補。方以金匱腎氣丸合真武湯（脾腎陽虛）加減或濟生腎氣丸（陰陽兩虛）加減（熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉、肉桂、附子、茯苓、白術、芍藥、牛膝、車前子、熟大黃、枳殼、槐花等）。

危重期：對于急性腎功能衰竭及多臟器衰竭的患者，暴病及腎或腎虛日久，腎氣衰竭，濕瘀痰毒不得下泄，內閉外脫。臨床表現：高熱譫語，神識昏迷，煩躁、四肢逆冷、少尿或尿血、尿閉、舌紫暗苔厚膩，脈浮無根。治以回陽救逆，開閉固脫，方以大黃附子湯合參附龍牡湯（大黃、附子、細辛、人參、龍骨、牡蠣、炙甘草）或人參、附子、山茱萸送服蘇合香丸或安宮牛黃丸[21]。

3.4 西醫治療 《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]明確指出，重癥患者可選擇CRRT治療，應用指征包括高鉀血癥、酸中毒、肺水腫或水負荷過重、多器官功能不全時的液體管理，其模式可采用連續性靜-靜脈血液濾過（CVVH）、連續性靜-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）、連續性靜-靜脈血液透析（CVVHD），根據病情調整參數[27]。CRRT可以清除體內的細胞因子，減輕腎臟損傷，但同時也會清除白蛋白，應注意補充。對于核酸復測陰性治愈出院的患者，應監測腎功能，警惕持續蛋白尿及慢性腎臟病的發生。糖皮質激素是腎病綜合征的常用藥物，具有快速而無特異性的抗炎作用，抑制免疫反應。當出現大量蛋白尿時，及時根據患者病情使用糖皮質激素及免疫抑制劑，但同時也要預防感染擴散等不良反應的發生，故應在SARS-CoV-2感染控制良好的情況下合理應用。

4 討論

COVID-19是國際關注的突發公共衛生事件。在學習宣傳傳染病防護知識的同時，重視多臟器功能保護，進一步對完整病理生理過程深入研究，才能在疫情防治任務下，減少輕癥到重癥、危重癥的轉化，提高救治率，改善患者預后。在目前進行的臨床及科研工作中，關注腎臟及其他肺外器官損傷，及早進行中西醫聯合診療，對確診COVID-19收治入院的患者，進行風險篩查，警惕高齡、既往心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病、服用肝腎毒性藥物等AKI發生危險因素；對危重癥患者，及時啟動CRRT；對核酸復檢陰性治愈者，追蹤患者預后，觀察患者腎臟損傷是否可逆，有無慢性腎臟病傾向。

以上是筆者結合臨床病例資料、結合王耀光教授對于SARS和病毒感染繼發性腎小球腎炎的臨床治療經驗，對于SARS-CoV-2感染相關腎臟損傷的思考及中西醫診療策略的推演，限于目前針對COVID-19相關腎臟損傷的報道較少，本研究僅僅是從理論上初步探究，為臨床一線醫生提供參考，提高對COVID-19相關腎臟損傷的關注。