基于數(shù)據(jù)挖掘探討黃文政教授治療慢性腎小球腎炎用藥規(guī)律*

呂陽 ，朱鵬宇 ，姜晨 ，黃文政

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

慢性腎小球腎炎（CGN）是一組以血尿、蛋白尿、水腫和高血壓為主要臨床表現(xiàn)的腎小球疾病，確診本病前，尚需排除繼發(fā)性腎小球疾病如狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、糖尿病腎病及高血壓腎損害等。隨著學(xué)科交叉、大數(shù)據(jù)等興起與發(fā)展，計算機科學(xué)逐漸開始參與中醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究。特別是數(shù)據(jù)挖掘、機器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域在中醫(yī)學(xué)研究中有著巨大的應(yīng)用前景。目前，針對中藥處方的研究已經(jīng)邁入大數(shù)據(jù)時代，運用此類技術(shù)分析中藥處方，探討其用藥規(guī)律，探索新處方已成為一種常用的研究方法。如藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、核心子處方分析、藥物聚類分析等方法，往往能從不同角度展示大量中藥處方中所蘊含的中心思想。

黃文政教授是首屆全國名中醫(yī)，第二、四、五、六批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承項目指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合臨床工作近六十載，對慢性腎臟病的中西醫(yī)結(jié)合診治有著豐富的臨床經(jīng)驗。文章通過統(tǒng)計學(xué)方法及多種數(shù)據(jù)挖掘方法研究黃教授診治慢性原發(fā)性腎小球腎炎的用藥規(guī)律，初步探索黃教授治療該病的思路與經(jīng)驗。

1 研究對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 所有數(shù)據(jù)均來源于2017年1月—2018年12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診經(jīng)黃文政教授診治的慢性原發(fā)性腎小球腎炎患者，共197例，1 289診次。

1.2 納入及排除標準 納入標準：1）符合慢性原發(fā)性腎小球腎炎診斷標準[1]。2）腎小球濾過率（GFR，CKD-EPI公式計算所得）≥60 mL/（min·1.73 m2）。3）年齡、性別不限。4）臨床資料完整可靠。

排除及脫落標準：1）明確為急性或繼發(fā)性腎小球腎炎患者。2）GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。3）臨床資料缺失不全。4）合并心、腦、肝、肺等其他臟器嚴重疾病者。5）精神病患者。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)錄入 將患者姓名、性別、年齡、中醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證、病理類型及方藥信息錄入Excel表格中。

1.3.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參考《中藥大辭典》（上海科學(xué)技術(shù)出版社，2006年）、《中華人民共和國藥典》（中國醫(yī)藥科技出版社，2010年）對中藥名進行規(guī)范。

1.3.3 數(shù)據(jù)分析 運用 SPSS 22.0、SPSS Modeler 18.0、Gephi 0.9.2軟件，導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫內(nèi)容，分別運用統(tǒng)計描述、Apriori算法、K-核分解算法及標簽傳播算法進行分析，從而得到中藥使用頻數(shù)情況、中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則情況、K-核心子網(wǎng)絡(luò)情況及中藥群劃分情況，以從多角度展現(xiàn)處方用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用情況 本研究對全部處方進行了中藥頻數(shù)的統(tǒng)計分析。全部1 289首處方，共使用中藥304種。選取全部處方統(tǒng)計數(shù)據(jù)中頻數(shù)前20位，見表1。

表1 中藥使用情況分析Tab.1 Analysis of the use of traditional Chinese medicine

2.2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運用SPSS Modeler軟件的“建模”功能，基于Apriori算法，設(shè)置前項數(shù)至多為4、支持度≥15%、置信度≥60%，獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則512條。結(jié)合支持度、置信度，對前項數(shù)為1部分按增益排序，選取前15條關(guān)聯(lián)規(guī)則列表2如下。

表2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前項數(shù)=1）Tab.2 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine(previous items=1)

前項數(shù)為1的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及中藥使用頻數(shù)分析顯示芡實、金櫻子同時使用過于頻繁。隨著前項數(shù)的增加，此2藥的極高置信度對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析存在不良影響，屬于異常節(jié)點；且黃文政教授運用此2藥多為加減配伍用藥，并非以此作為組方的核心。故在前項數(shù)為3、4的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中剔除包含此2藥的結(jié)果，結(jié)果見表3、表4。

表3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前項數(shù)=3）Tab.3 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine(previous items=3)

表4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（前項數(shù)=4）Tab.4 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine(previous items=4)

2.3 K-核心網(wǎng)絡(luò)分析及中藥群劃分 運用Gephi軟件的“K-核心”功能，基于KITSAK[2]提出的K-核分解算法，設(shè)置K值為16，提取K-16核心子網(wǎng)絡(luò)，其包含節(jié)點62個。運用Gephi軟件的“模塊化”功能，基于SUBELJ[3]提出的標簽傳播算法及Lambiotte[4]對解析度的優(yōu)化，設(shè)置解析度為0.5，可將該核心子網(wǎng)絡(luò)分為11個中藥群。見圖1。將62個節(jié)點藥物按強度排序，選取強度>100的節(jié)點，按中藥群劃分見表5。

圖1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖Fig.1 Complex network diagram

表5 中藥群劃分情況Tab.5 Classification of traditional Chinese medicine groups

3 討論

通過數(shù)據(jù)挖掘的方法對黃文政教授治療慢性腎小球腎炎的方劑進行了用藥規(guī)律分析，在一定程度上契合黃文政教授對該病的認識、臨床辨證論治的思路以及臨證加減用藥經(jīng)驗。同時在一定程度上體現(xiàn)了黃文政教授治療慢性腎小球腎炎用藥的特色。

3.1 黃文政教授對慢性腎小球腎炎的認識 黃文政教授臨證中常將慢性腎小球腎炎根據(jù)主要表現(xiàn)不同辨為“腎風(fēng)病”“水腫病”“尿濁病”“尿血病”“虛勞病”等，認為“本虛標實，樞機不利”為其總的病機，素體肺、脾、腎3臟虧虛，加之風(fēng)、濕、瘀邪侵襲，發(fā)為本病。治療上宗其提出的“疏利少陽、標本兼治”之大法[5]，根據(jù)臨床，辨證化裁。其中，表現(xiàn)為多汗惡風(fēng)、眼瞼顏面浮腫、肢節(jié)疼痛者主辨腎風(fēng)病；表現(xiàn)為下肢、腹背水液潴留者主辨水腫病。而無明顯水腫、惡風(fēng)、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀者，黃文政教授基于微觀辨證的學(xué)術(shù)思想，將化驗檢查作為辨病辨證的輔助和參考。尿常規(guī)檢查可作為中醫(yī)望診的延伸，白蛋白在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于人體精微物質(zhì)，紅細胞、血紅蛋白屬于血液的一部分，黃文政教授認為這3種物質(zhì)隨尿液泄漏與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》尿濁病、尿血病成因極其相似，故取類比象，將蛋白尿為主者辨為尿濁病，鏡下血尿且紅細胞計數(shù)較多者辨為尿血病。若久病失治，精微物質(zhì)大量外泄，“精氣奪則虛”，此時邪氣已不甚，正氣尤虛衰者主辨虛勞病。

黃文政教授在辨證與辨病結(jié)合論治本病的基礎(chǔ)上，提出了扶正與祛邪相結(jié)合的治療原則，且在辨證立法上有著獨特的見解。黃教授將本病主要分為3個證型論治：1）氣陰兩虛，濕熱內(nèi)蘊證，治以疏利少陽，益氣養(yǎng)陰，清熱利濕，活血化瘀為法，方用腎疏寧加減。2）肝氣郁滯，腎陰不足證，治以滋陰養(yǎng)血，清熱疏肝為法，方用滋水清肝飲加減。3）風(fēng)入腎絡(luò)證，治以祛瘀化濁，清熱解毒散風(fēng)為法，方用蟬蠶腎風(fēng)湯加減。

在此之上，黃教授常用扶正法包括滋腎益陰之六味地黃丸加減、滋腎壯陽之濟生腎氣丸加減、益氣養(yǎng)陰之參芪地黃湯加減、養(yǎng)陰清熱之知柏地黃丸加減，常用祛邪法則包括清熱利濕之小薊飲子加減、滋陰清熱之茜根散加減、活血化瘀之化血丹加減。

此外，因持續(xù)不緩解的蛋白尿是本病進展的危險因素，黃教授針對性地提出了辨治蛋白尿的大法，以將治療重點著眼于控制蛋白尿上，其包括健脾、補腎、固精、祛濕、清熱、化瘀共6種治法，其常用基礎(chǔ)方包括參苓白術(shù)散、金匱腎氣丸、知柏地黃丸、水陸二仙丹、萆薢分清飲、五味消毒飲、當(dāng)歸芍藥散等。

3.2 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果分析 根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計結(jié)果可得出以下結(jié)論：

1）由表1可大體概括黃文政教授治療慢性腎炎常用藥物的應(yīng)用規(guī)律。黃文政教授常以黃芪、白術(shù)、山藥、生地黃、熟地黃、山茱萸、太子參、麥冬等品健脾益腎、補氣養(yǎng)陰；以茯苓、防己利水消腫；以當(dāng)歸、丹參養(yǎng)血活血；以柴胡、黃芩疏利少陽三焦；同時重視蟲類藥的應(yīng)用，最常使用蟬蛻、僵蠶。

2）中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中可總結(jié)出臨床常用藥對及多藥組合。其中常用藥對有：地錦草、薺菜花，蒲公英、白花蛇舌草，柴胡、黃芩，金櫻子、芡實。多藥組合典型有3類：黃芪、生地黃、熟地黃、山藥；黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、漢防己；黃芪、熟地黃、白術(shù)、山藥、當(dāng)歸。

3）中藥群劃分情況大體可總結(jié)概括為4個模塊。模塊Ⅰ：黃芪、黨參、生白術(shù)、生地黃、當(dāng)歸、丹參、僵蠶；模塊Ⅱ：太子參、麥冬、北沙參、柴胡、黃芩、小薊、白茅根、金銀花；模塊Ⅲ：萆薢、石菖蒲、茯苓、蒼術(shù)、黃柏、牛膝、桑葉、天麻；模塊Ⅳ：蟬蛻、桂枝、蜜麻黃、荊芥、紫菀、桔梗、陳皮。

數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果印證了不同臨床表現(xiàn)決定了中醫(yī)的臨床辨治。結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果以及黃文政教授臨證經(jīng)驗，可初步探知黃文政教授常從脾腎虧虛、氣陰不足、濕熱內(nèi)蘊3方面辨治慢性原發(fā)性腎小球腎炎，以“疏利少陽三焦”之法貫穿始終，同時重視蟲類藥，特別是蟬蛻、僵蠶、水蛭在治療該病中的運用。具體分述如下：當(dāng)臨證見以神疲乏力、腰膝酸軟、舌淡邊有齒痕、苔白、脈沉細等脾腎虧虛證為主要表現(xiàn)時，黃文政教授多應(yīng)用模塊Ⅰ藥物加減應(yīng)用，惡風(fēng)者加防風(fēng)，下肢水腫者酌情加防己、茯苓、澤瀉等；當(dāng)臨證見以心悸氣短、咽干咽痛、易感、鏡下血尿為著、舌紅少苔、脈細等氣陰不足證為主要表現(xiàn)時，黃文政教授多應(yīng)用模塊Ⅱ藥物加減，心悸氣短者合用清心蓮子飲，咽干咽痛者合用石斛、麥冬、蟬蛻，易感者合用玉屏風(fēng)散、知柏地黃丸；當(dāng)臨證見以尿液渾濁、小便多泡沫、舌淡紅苔白膩或黃膩、脈弦滑等濕熱內(nèi)蘊證為主要表現(xiàn)者，黃文政教授多應(yīng)用模塊Ⅲ藥物加減，小便泡沫多加青風(fēng)藤、威靈仙、絡(luò)石藤，兼腎氣虛者酌情加烏藥、益智仁、菟絲子；當(dāng)慢性腎炎患者突感外邪，發(fā)為感冒病、咳嗽病時，黃文政教授常用模塊Ⅳ藥物治療。

3.3 扶正與祛邪藥物運用特點 黃文政教授提出了“疏利少陽，標本兼治”的腎系疾病治療原則，其中疏利少陽為其總綱，臨證根據(jù)虛實的主次緩急，從復(fù)雜的病變中抓住關(guān)鍵，對證施治。黃文政教授能夠精確把握扶正法與祛邪法在組方用藥中的平衡，有賴于其對辨病機、辨病證的精準。在遣方用藥時，其一在于對某一味藥物補益作用與祛邪作用的正確認識和精確把握；其二主張合理配伍，強調(diào)必須在足夠扶正基礎(chǔ)上應(yīng)用祛邪法，并重視藥物的互相作用，以求達祛邪不傷正，扶正不戀邪之功。根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果舉例如下：

黃文政教授對單味藥物的性味功效主治把握精確，并重視單味藥物在組方中發(fā)揮的最終作用。如在治療大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫患者時，黃文政教授常以健脾補氣、益腎填精法扶助正氣、培元固本，同時加減運用芡實、金櫻子收澀固精。本研究統(tǒng)計所得芡實在全部診次中共使用492次，金櫻子共使用446次，可以發(fā)現(xiàn)黃文政教授臨床不僅芡實、金櫻子作為藥對應(yīng)用，亦較多單獨應(yīng)用芡實。此玄機在于芡實兼有祛除水濕邪氣之功；而金櫻子僅能固澀精微，無祛濕之功效。這微小的差別卻對利水消腫有著重要的影響，固澀太過往往阻礙水濕消去，影響療效。故在患者高度水腫期間常單用芡實而不配伍金櫻子，體現(xiàn)了黃文政教授精確把握藥物性味功效，合理運用以求扶正而不戀邪。

黃文政教授強調(diào)必須在足夠健脾益腎、補氣養(yǎng)血的基礎(chǔ)上應(yīng)用蟲類藥物祛邪，并且重視補益類藥物與蟲類藥物的相互影響，從而發(fā)揮1+1＞2的作用。例如黃文政教授尤其重視運用蟲類藥治療慢性腎小球腎炎，臨證擅根據(jù)辨證運用不同蟲類藥治療。蟲類藥屬于祛邪藥，黃文政教授常用息風(fēng)鎮(zhèn)痙及活血通絡(luò)作用的蟲類藥物[6]。本研究藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，僵蠶及蟬蛻常配伍使用，其支持度為26.84%，置信度為83.53%，增益為2.44，是黃文政教授最常使用的蟲類藥對。息風(fēng)鎮(zhèn)痙類蟲類藥物如蟬蛻（頻數(shù)442次）、僵蠶（頻數(shù)346次）、地龍（頻數(shù)181次）等主要具有散風(fēng)、利咽、通絡(luò)的功效。此類藥物在治療中與疏風(fēng)解表藥配伍時，發(fā)揮了其發(fā)散風(fēng)邪的外向性作用，常用于慢性腎炎兼有外感者；當(dāng)其與益氣補腎藥配伍時，此類藥物外解發(fā)散功能被削弱，而在內(nèi)祛風(fēng)解痙作用增強，能夠搜剔腎絡(luò)之風(fēng)邪，解除絡(luò)脈痙攣。活血通絡(luò)類蟲類藥物如土鱉蟲（頻數(shù)78次）、水蛭（頻數(shù)59次）活血化瘀力度較大，單獨應(yīng)用往往有損傷機體正氣之虞，應(yīng)用時必須有補氣養(yǎng)血藥物作為基礎(chǔ)。而本研究所得藥物組合黃芪、熟地黃、白術(shù)、山藥、當(dāng)歸正是屬于此類補益藥物，多藥合用以期益氣活血、化瘀消癥之功，達到祛邪而不傷正的目的。