基于Citespace的中醫藥治療哮喘知識圖譜可視化分析*

江澤強，李竹青，王艷秋，秦靜波，孟翔鶴，王濟

（北京中醫藥大學中醫體質與生殖醫學研究中心，北京 100029）

哮喘是由多種細胞包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等及細胞組織參與的慢性氣道炎癥性疾病，其發病是由遺傳和環境兩方面因素共同作用的結果，臨床上表現為反復發作的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發作、加劇，同時伴有可變的氣道受限和氣道高反應性[1]。全球約有3億人患有哮喘，且患病率呈上升趨勢，每年死于哮喘的人數約有25萬人[2]。在中國約有3 000萬哮喘患者。目前西方醫學治療哮喘的藥物可以分為兩大類，一為控制藥物，是指需要長期每日服用的藥物，包括吸入糖皮質激素、抗IgE抗體、長效β2受體激動劑等；一為緩解藥物，是指按需服用的藥物，包括速效吸收β2受體激動劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物等。長期使用上述藥物會使機體產生耐藥性及不良反應，不利于疾病的治療和預后。近些年來，中國中醫藥為治療哮喘提供了新思路。但由于目前國內中醫藥治療哮喘的研究文獻已數以千計，僅通過人工檢索已無法準確清晰地了解中醫藥治療哮喘的研究趨勢。Citespace軟件的出現為中醫藥治療哮喘研究趨勢可視化分析提供了新的思路和方法。Citespace軟件是由美國德雷塞爾大學陳超美團隊開發的，它是應用Java語言開發的，基于共引分析理論和尋徑網絡算法等，對特定領域文獻進行演算，并可通過一系列的可視化圖譜對學科演化潛在的動力機制進行分析及對學科發展前沿進行探測[3]。本研究基于Citespace軟件，分析和探究中醫藥治療哮喘的研究趨勢，以期為中醫藥治療哮喘的進一步研究提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 數據收集 以中國知網數據庫（CNKI）為文獻來源，在醫藥衛生科技目錄下進行檢索，檢索時間跨度為1999年1月1日—2019年9月28日，檢索表達式為：TI=哮喘AND（SU=中醫OR SU=中藥OR SU=中西醫OR SU=中醫藥OR SU=方劑OR SU=中成藥），跨庫選擇為期刊。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 研究主題為中醫藥治療哮喘的實驗研究、臨床試驗，哮喘的中醫證候（證型）研究，名老中醫治療哮喘的經驗。

1.2.2 排除標準 1）未將中醫藥作為主要探討者。2）未將哮喘作為主要探討者。3）研究設計存在缺陷，結果不可信者。4）文章資料信息不全者。5）綜述、述評、Meta分析等其他文獻類型。6）重復的文獻。兩名研究者分別閱讀文獻全文進行納入排除，意見不一致時討論解決，不能達成一致者由第3名研究者決定。

1.3 數據轉換 將篩選后的文獻以Refworks格式導出，導出的文獻信息包括題名、摘要、關鍵詞、作者及研究機構等，并將導出的文件以download哮喘.txt命名。將文件導入至Citespace 5.5.R2中進行數據轉換，以便進行文獻分析。

1.4 知識圖譜可視化

1.4.1 作者合作可視化 建立一個新項目，對轉換后的數據進行分析。時間跨度設置為1999—2019年，時間分區（Years Per Slice）設置為1年；節點類型（Node Types）選擇作者（Author）；閾值（Top N%）選擇20%，以將主要作者全部納入作者合作可視化圖譜；修剪（Pruning）方式選擇Pathfinder法，以突出其重要的結構特征。

1.4.2 研究機構合作可視化 研究機構合作可視化分析采用1年時間分區法，對1999—2019年的每1年作為1個切割點進行分析；節點類型選擇機構（Institution）；演算閾值選擇100%，以分析整個領域研究機構的分布及合作概況；修剪方式選擇Pathfinder法。

1.4.3 關鍵詞可視化 為了方便軟件進行運算以及繪制的圖譜更加清晰，進行關鍵詞可視化分析時采用2年時間分區法；節點類型選擇關鍵詞（key words）；閾值選擇20%，以分析整個研究領域的主要關鍵詞；修剪（Pruning）方式選擇Minimum Spanning Tree法。

2 結果

2.1 檢索結果 經過檢索，得到文獻共4 398篇，經過篩選剔除與本次實驗內容無關的文獻837篇，最終共計納入研究文獻3 561篇。見圖1。共分為4個階段，第1階段為1999—2001年，每年發文量呈下降趨勢。第2階段為2002—2007年，每年發文量雖有波動，但總體呈平穩趨勢。第3階段為2008—2017年，每年發文量總體呈上升趨勢，其中2017年發文量到達頂峰，年發文量為313篇。第4階段為2017年至今，年發文量呈下降趨勢，說明中醫藥治療哮喘的熱度有所下降。

圖1 每年發文量Fig.1 Number of articles published per year

2.2 作者合作可視化分析 作者合作圖譜共有546位作者被納入。根據普賴斯定律可以得出，發表，為發文量最高的作者所發表的論文總數）篇以上論文的作者為該領域的核心作者[4]。本研究中ηmax為30，結果取整數為5。發文量≥5篇的核心作者有51位。見圖2。圖中的每1個節點代表1位作者，節點越大及顏色越深代表該作者的發文量越多；顯示人名的節點發文量均≥5篇；連線代表作者與作者之間存在聯系或者合作關系。

圖2 中醫藥治療哮喘研究核心作者圖譜Fig.2 Atlas of core authors in the study of traditional Chinese medicine for the treatment of asthma

作者合作圖譜中聯系較為密切的團隊為以孫增濤、王強、劉恩順為代表的研究團隊，該團隊有6人的發文量在5篇以上，其中孫增濤近20年在該領域的發文總數為30篇，排在第1位；王強次之，發文總數為25篇。該團隊的研究內容主要涉及中醫藥治療哮喘的臨床試驗研究[5-8]，哮喘的中醫證候研究等[9-10]。

2.3 研究機構合作可視化分析 研究機構合作圖譜共有195所機構被納入，其中有37所機構發文量≥5篇，16所機構發文量≥10篇。見圖3。圖中的每一個節點代表1所機構，節點越大及顏色越深代表該機構的發文量越多，顯示機構名的節點發文量均≥5篇，其中發文量最高的天津中醫藥大學，總發文量為40篇。

為了更好展現機構之間的合作，將研究機構合作圖譜進行調整。見圖4。天津中醫藥大學、中國中醫科學院西苑醫院、山東中醫藥大學附屬醫院為關鍵性節點，跨地區、跨機構的合作交流多通過這幾所院校或醫院進行。但由圖3可以發現，有些機構之間的合作僅為大學及其附屬醫院或學院內部合作，缺少與外部機構的合作，比較典型的是浙江中醫藥大學，如圖5。將圖3、圖4結合來看，跨地區、跨機構的合作更利于科研成果的產出。

圖3 中醫藥治療哮喘研究機構合作圖譜Fig.3 Cooperative atlas of research institutions on asthma treated with traditional Chinese medicine

圖4 研究機構合作關鍵節點圖譜Fig.4 Atlas of key nodes for cooperation of research institutions

圖5 浙江中醫藥大學及其附屬機構合作關系圖Fig.5 Cooperation diagram of Zhejiang Chinese Medical University and its affiliates

2.4 關鍵詞可視化分析

2.4.1 高頻關鍵詞 對表達同一意思卻不同表達方式的關鍵詞進行合并。經過合并后，最終共有552個關鍵詞被納入圖譜，其中有29個關鍵詞出現頻次≥34次。出現頻次排名前十的關鍵詞為哮喘（1 984次）、中西醫結合療法（952次）、兒童哮喘（769次）、咳嗽變異性哮喘（661次）、臨床研究（626次）、中醫藥療法（421次）、穴位貼敷（318次）、中藥復方（286次）、哮喘緩解期（282次）、肺功能（187次）。

2.4.2 高中心性關鍵詞 點擊Compute Node Centrality，計算關鍵詞中心性。中心性是指節點在整個網絡中的重要性，具有高中心性的關鍵詞是具有轉折意義的關鍵詞[11]。經過計算，有13個關鍵詞的中心性≥0.1。見圖6。圖中的每一個節點代表1個關鍵詞，顯示名稱的節點中心性均≥0.1。

2.4.3 關鍵詞聚類分析 運用LLR算法對關鍵詞進行聚類。Citespace根據網絡結構和聚類的清晰度，提供了模塊值（Q值）和平均輪廓值（S值）兩個指標，這兩個指標可以作為評判圖譜聚類效果的一個依據。一般而言，Q值＞0.3就代表劃分出來的社團結構是顯著的；S值＞0.5，聚類一般認為是合理的，若S值＞0.7時，認為聚類是高效率令人信服的[3]。本研究的Q值=0.630 8，S值=0.628 2，可以認為被劃分出來的聚類是顯著且合理的。以文獻發表時間為X軸，聚類編號為Y軸，得到中醫藥治療哮喘的聚類時間線路圖，見圖7。聚類編號越小，該聚類包含的節點數目越多。

結合圖6和圖7分析得出，中醫藥治療哮喘的研究熱點主要集中在以下3個方面：1）中藥復方對哮喘的干預效果研究。2）穴位貼敷法對哮喘的干預效果研究。3）中醫藥療法對哮喘模型干預效果及機制研究。

圖6 高中心性關鍵詞Fig.6 High central keywords

圖7 中醫藥治療哮喘的聚類時間線路圖Fig.7 Cluster timeline diagram of traditional Chinese medicine treatment of asthma

2.4.4 關鍵詞突現分析 點擊Burstness，進行關鍵詞突現。CiteSpace可以從大量的題錄中檢測頻次變化率高和增長速度快的突現詞，通過考察這些突現詞的時間分布及變動趨勢用以辨識某研究領域的研究前沿[12]。共檢測到突現詞29個，見圖8。近5年來出現的突現詞有5個，其中有3個延續至今，為孟魯司特鈉、肺脾氣虛證、免疫功能。由于孟魯司特鈉常作為陽性藥用以對照研究，故將其排除。由此得出，近年來中醫藥治療哮喘的研究傾向于肺脾氣虛證、免疫功能的研究。

圖8 突現詞Fig.8 Burst term

3 討論

3.1 研究熱點分析

3.1.1 中藥復方對哮喘的干預效果研究 對中藥復方進行分析，發現小青龍湯，射干麻黃湯，定喘湯以及麻杏石甘湯為常用經典方劑，其余復方大多為醫生根據自己的臨床經驗自擬的方劑。小青龍湯出自《傷寒論》，常用于治療外寒里飲證。溫檸如等[13]運用小青龍湯加減化裁治療寒哮型哮喘，結果顯示小青龍湯可以改善咳嗽、喘息、咯痰等臨床癥狀，且聯合用藥效果比單純使用西藥常規治療效果好。射干麻黃湯出自《金匱要略》，主治痰飲郁結，氣逆喘咳證。王芳等[14]采用加味射干麻黃湯對哮喘患者進行干預，結果顯示可有效改善患者臨床癥狀，降低患者血清轉化生長因子-β1（TGF-β1）、神經生長因子（NGF）及白細胞介素（IL）水平。定喘湯出自《攝生眾妙方》，常用于治療風寒外宿，痰熱內蘊證。閆小榮等[15]給予定喘湯干預治療熱哮型哮喘患者，干預后縮短了癥狀體征緩解時間，改善了肺功能，提高臨床控制率。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，主治外感風邪，痰熱壅肺證。馬靜微等[16]運用麻杏石甘湯治療哮喘患者，顯示可有效緩解患者臨床癥狀，改善呼吸功能，降低呼出氣一氧化氮水平。

3.1.2 穴位貼敷法對哮喘的干預效果研究 穴位貼敷法是以中醫理論為基礎，以整體觀念和辨證論治為原則，根據經絡學說，選取相應的腧穴，采用適當的藥物制成藥餅或膏狀等劑型直接貼敷于穴位上，利用穴位與藥物的相互作用而達到預防和治療疾病的目的[17]。目前穴位貼敷法常用于哮喘的治療，如劉成勇等[18]應用白芥子涂方穴位貼敷干預哮喘患者，干預后可減少患者哮喘發作次數，改善患者小氣道功能。李博林等[19]對50例非急性發作期哮喘患者進行穴位貼敷干預，結果顯示可通過抑制細胞因子的釋放，調節免疫功能，來達到防治哮喘的目的。

3.1.3 中醫藥療法對哮喘模型干預效果及機制研究 從臨床研究中可以看出，中醫藥治療哮喘可有效緩解患者臨床癥狀，減少患者哮喘發作次數，改善肺功能。隨著時代的進步以及科研水平的提高，從分子水平上闡釋中醫藥治療哮喘的機制被更多科研工作者所重視。如方向明等[20]發現平喘寧可通過調節ERK信號通路，減輕哮喘大鼠氣道炎性反應，抑制氣道重塑。隋博文等[21]發現射干麻黃湯可能通過抑制TGF-β1的表達，調節Th17/CD4+CD25+Treg細胞的免疫平衡，來延緩哮喘小鼠的氣道重塑。

3.2 研究趨勢分析

3.2.1 肺脾氣虛證 現代醫學認為哮喘緩解期是控制哮喘病情進展的重要時期，有研究表明哮喘緩解期的主要證型為肺脾氣虛證[22-23]。對于肺脾氣虛型哮喘患者，健脾益肺應貫徹始終。劉霞等[24]運用玉屏風口服液合人參五味子湯加減治療哮喘緩解期肺脾氣虛證，可顯著緩解臨床癥狀，改善肺功能，提高機體免疫功能。劉雅芳等[25]采用自擬健脾益肺湯干預肺脾氣虛型哮喘患者，可改善患者肺功能，降低血清IgE水平。

3.2.2 免疫功能 當抗原進入人體后，往往會優先活化Th2細胞，使其產生IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，IL-4可促進合成IgE；Th1細胞可以分泌IL-2、INF-γ 和 TNF-β、INF-γ 能抑制 IL-4 合成 IgE[26]。若機體IgE過多，與肥大細胞和嗜酸性粒細胞結合，可使機體處于致敏狀態，故維持Th1/Th2細胞平衡是哮喘發病與否的一個重要免疫學機制。張峰等[27]運用射干麻黃重樓湯加減治療哮喘患者，發現可升高INF-γ水平、降低IL-4及IgE水平。

3.3 不足 目前Citespace軟件只能對CNKI的數據進行格式轉換，僅靠一個數據庫的文獻進行知識圖譜可視化分析難免有所局限。

4 小結

本研究采用Citespace軟件對中醫藥治療哮喘的相關文獻進行可視化分析。研究發現，近兩年來中醫藥治療哮喘的熱度有所下降；研究的主要團隊為以孫增濤、王強、劉恩順為代表的研究團隊；主要研究機構為天津中醫藥大學、天津中醫藥大學第二附屬醫院、南京中醫藥大學等，其中天津中醫藥大學、中國中醫科學院西苑醫院、山東中醫藥大學附屬醫院為跨地區、跨機構合作交流的關鍵性機構；研究熱點主要為中藥復方及穴位貼敷的臨床干預效果、中醫藥治療哮喘的機制研究；研究趨勢為中醫藥治療肺脾氣虛型哮喘及中醫藥從調節免疫的角度防治哮喘。建議加強機構間及作者間的合作交流，圍繞上述研究趨勢去展開中醫藥治療哮喘的相關研究。