藥物治療老年急性髓系白血病臨床研究評價指標分析*

朱征，金鑫瑤，鄭文科，張明妍，楊豐文，王輝，張俊華

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

急性髓系白血病（AML）是一種起源于造血干、祖細胞的髓系造血系統惡性腫瘤，占所有急性白血病的70%[1]。隨著人口老齡化加重，化學毒物接觸史增加，近年來老年（≥60歲）AML發病率顯著增加，AML中位發病年齡已接近70歲[2]。由于老年患者器官退化，對化療藥耐受性差且多伴有基礎疾病，加之疾病本身如高不良細胞遺傳學頻率、分子學改變、白血病細胞多藥耐藥等因素，老年AML患者的治療較為棘手，目前尚未找到非常適合老年AML患者的標準治療方案，整體預后差[3]。相比于年輕AML患者逐年提升的治愈率，老年AML患者長期生存時間仍很低，5年生存率僅5%～10%[4-5]。

中國、歐洲、美國的AML指南均將老年AML患者的治療整體分為高強度化療及非高強度化療兩大類，后者包括減低強度治療、藥物臨床試驗及最佳支持治療等[6-8]。臨床可耐受高強度化療的老年AML患者占比極少，大部分老年AML患者選擇減低強度治療或藥物臨床試驗，如加用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等粒細胞刺激因子、減低化療強度的預激方案或聯合去甲基化藥物如地西他濱、阿扎胞苷的新藥臨床試驗方案。中醫藥辨證論治結合西醫化療方案在臨床上治療老年AML也較為常見，并取得了較好的療效。目前較少有老年AML的高質量臨床研究發表。藥物治療老年AML的評價指標如何選擇尚缺乏共識。本研究通過分析國內外近5年藥物治療老年AML的隨機對照試驗（RCT），系統分析和梳理研究中采用的評價指標，以期為構建老年AML核心指標集奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究類型：RCT。2）研究對象：明確符合AML診斷、年齡≥60歲的患者。3）干預措施：藥物治療，包括化學藥物治療、生物藥物治療，中醫藥治療等治療措施。4）評價指標：研究采用的所有指標，包括有效性評價指標和安全性評價指標。

1.1.2 排除標準 1）合并其他疾病的研究。2）重復發表的研究。

1.2 檢索方法 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫 （SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和EMbase數據庫，同時追蹤已檢出文獻的參考文獻，以提高查全率。檢索時限為2015年1月1日—2020年11月1日。中文檢索詞為“老年白血病”“老年急性白血病”“老年急性髓系白血病”；英文檢索詞為“Elderly acute myeloid leukemia”。為了避免漏檢，不對干預措施進行限定。

補充檢索中國臨床試驗注冊中心、美國臨床試驗數據庫（ClinicalTrials.gov）平臺中已注冊臨床試驗方案，檢索詞為“老年急性髓系白血病”“Elderly acute myeloid leukemia”，檢索時間為2015年1月1日—2020年11月1日。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選，如遇分歧，經討論解決。采用預先設計的Excel表格提取資料，提取信息包括作者信息、干預措施、療程、隨訪時間、評價指標、指標測量時點等。

2 結果

2.1 研究篩選流程 初篩獲得1 760篇文獻，其中中文文獻1 629篇，英文文獻131篇。查重后共得到569篇文獻，通過閱讀標題及摘要獲得文獻84篇，閱讀全文復篩，排除34篇，最終納入文獻50篇，其中中文文獻41篇，英文文獻9篇。臨床試驗注冊平臺檢索獲得臨床試驗注冊方案56項，根據納入與排除標準，最終納入14項臨床試驗方案。文獻、臨床研究注冊方案篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程圖Fig.1 Literature search and selection process

2.2 納入研究基本信息

2.2.1 干預措施 研究納入50個RCT與14個臨床試驗注冊方案，其中干預措施為化學藥物的研究55項，包括經典化療藥物重組、去甲基化藥物、減低強度預激化療方案；生物免疫治療3項，干預措施為吉妥珠單抗；中醫藥聯合化療的臨床研究6項，中醫藥干預為香菇多糖、升麻鱉甲湯、口服中藥湯劑等。

2.2.2 療程及治療時間 62個研究（96.87%）報告了試驗療程，每個治療療程7～14 d不等，累積治療時間最短為7 d，最長為64 d。其中1個療程的研究共36項（56.25%），治療時間為7～14 d，2個療程的研究18項（28.13%），治療時間為14～28 d。≥3個療程的研究共8項（12.50%），治療時間為42～64 d。結果見表1。

表1 治療療程分類統計Tab.1 Classification and statistics of treatment course

2.2.3 隨訪時間 30項（46.88%）研究報告了隨訪時間，其中17項研究的隨訪時間＜3年，13項隨訪時間≥3年，只有3項研究隨訪時間為5年。

2.3 評價指標

2.3.1 指標總體情況 納入的64項研究，采用了168個評價指標，合計使用252次。單個研究評價指標數量最少為1個，最多達9個，采用≥5個評價指標的研究有20個（31.25%）。

2.3.2 指標標化 對提取的168個評價指標名稱進行規范化處理，具體包括：1）在保證不影響原意的情況下，將細化的、模糊的分類統一為一個大類，進行規范表述，如通過閱讀原文，發現文獻中多使用“近期療效”“臨床療效”“治療效果”等來描述疾病緩解比例，根據具體內容，將其標化為“總緩解率”“完全緩解率”“部分緩解率”。2）對同一指標不同表達方式進行合并，如將“生存率”“生存時間”合并為“生存時間/率”，將“無進展生存期”“無進展生存率”合并為“無進展生存期/率”等。3）將同一指標的不規范表達進行統一規范，如將“外周血常規”“造血功能指標（HGB、PLT 水平）”“治療前后 Hb、WBC和PLT比較”“血常規”等統一合并為“外周血常規”。最終將168個指標規范為38個指標。

2.3.3 指標域及歸類 以指標的功能屬性為依據，按照臨床療效、生存狀況、理化檢查、生活質量、中醫證候、安全性指標共分為6個域，并進行頻次統計，見圖 2、表 2。

表2 指標分類統計Tab.2 Classification and statistics of clinical outcomes

圖2 老年AML臨床研究評價指標域Fig.2 Classification of clinical evaluntion outcomes for elderly AML

2.3.4 臨床療效判定標準 本次納入的研究多采用疾病治療緩解比例來描述干預措施的“臨床療效”，50篇文獻報告了療效判定標準，包括6種標準，具體如下：27篇中文研究采用《血液病診斷及療效標準》[9]，2篇中文研究采用《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南》標準，歐美國家發表的研究多采納國際協作組標準（International Working Group criteria）[10]。此外9篇文章采用同類研究文獻論述作為療效評價標準。結果見表3。

表3 療效判定標準分類統計Tab.3 Classification and statistics of efficacy criteria

2.3.5 指標測量時點 本次納入的研究較少報告指標的測量時點，僅18項（28.13%）研究報告了指標的測量時點，且測量時點多為療程結束或生存期隨訪時點。4項（6.25%）研究設置了多個測量時點，其中1項研究在進行生存期隨訪時設置了“3個月”“6個月”“9個月”“1年”4個測量時點。

3 討論

本研究通過對近5年藥物治療老年AML的RCT及臨床試驗注冊方案評價指標進行匯總、梳理，發現評價指標的報告存在表述不規范、指標定義不清晰、有效性判定標準不統一、指標測量時點報告不規范、指標選取不當等問題。

3.1 指標表述的規范性問題 1）報告指標的名稱不具體，如僅概述為“外周血免疫細胞對比”或“炎癥因子水平”，未明確具體評價項目。2）指標的表達不準確，如在表述患者近期療效的指標中存在“近期療效”“臨床效果”“治療效果”“臨床療效”等多個表達方式，不符合臨床指南療效判定時使用的“總緩解率”“完全緩解率”“部分緩解率”等臨床療效的表達。3）指標名稱未使用規范術語，如存在“外周血常規”“血常規”“血象”等多個表達方式。指標使用不規范不利于臨床研究的實施和統計分析，同時也不利于多項同類研究結果的合并分析。因此，建議臨床試驗指標選擇時參考指南等規范性文件，選擇公認的指標，并選擇標準的報告名稱。

3.2 指標定義問題 本次納入的研究對于近期療效指標如“完全緩解率”的定義及判定標準差異較大，這使得各項研究的近期療效無法比較及合并分析。此外，AML的療效常結合患者生活質量、白細胞浸潤所致癥狀體征、外周血常規、骨髓形態學進行綜合判定。因此使用“總緩解率”“完全緩解率”“部分緩解率”等指標的研究應該從以上4個方面對患者的療效進行評價。但從所納入的研究來看，沒有文章同時報告緩解率、生活質量、癥狀體征、骨髓形態學、外周血常規等指標，因此研究報告的緩解率的可信度將降低。若研究采集了以上指標而未報告，則造成了研究資源的浪費且不能保證研究的透明化[11]。

3.3 指標測量時點的合理性 基于不同研究目的所選擇的評價指標其測量時點的選擇也應有所不同。成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）中國診療指南推薦復查時點為化療結束后7～14 d以及21～28 d，評價是否完全緩解最多不超過2個療程[6]。AML確診之日起存活時間達5年或5年以上視為長期存活，停止化療5年或無病生存10年視為臨床治愈[9]。本研究發現納入研究在評價近期療效時，極少提及評價時點，療程數超過2個的研究有8項；評價遠期療效的38項研究中，明確隨訪時間的有25項，隨訪5年的研究僅3項。在1項為評估長期療效的研究中，設置3個月、6個月等較短的評價時點是否有必要是需要討論的問題。此外結合研究起止日期及文章發表日期可以發現，部分研究患者不能全部完成規定的隨訪時間，這使得長期療效評價指標的可信度受到影響。

3.4 臨床研究的目的是回答臨床最關切的或有爭議的問題，而研究評價指標的選擇是研究目的的直接體現[12]。對于老年AML而言，根據老年患者體能與臟器功能情況的差異，老年AML的治療策略也存在側重近期療效或側重遠期療效兩種不同的治療側重，因此針對不同策略的研究選擇的評價指標應有所區別。側重于延長老年AML患者生存期的研究在選擇評價指標時，可選擇總生存期、無病生存期等遠期療效指標作為主要指標；提高骨髓緩解率等近期療效的研究，可選擇完全緩解率、免疫標記流式檢測、基因檢測等近期療效指標作為主要評價指標。建議在今后老年AML臨床研究設計時，根據研究目的有所側重選擇評價指標。

3.5 安全性指標選擇的合理性 45個研究報告了安全性評價指標，但部分研究未明確說明安全性相關指標的具體內容，僅描述為“不良反應情況”或“不良反應率”。AML治療中常見不良反應為出血、乏力、感染等，這些在所納入研究的安全性指標里并未完全體現。老年AML患者要綜合考慮體力狀況、臟器功能情況以及白血病化療耐藥相關因素，如細胞及分子遺傳學特征，治療反應、既往血液病史及放、化療病史等來選擇干預措施[13]。從納入研究的干預措施分析來看，老年AML臨床研究所使用的經典化療藥物重組、聯合去甲基化藥物、預激減量化療方案、中西醫結合治療等幾類干預措施獨特的安全性情況并未報告，如以聯合去甲基化藥物為干預措施的研究，未評估骨髓抑制情況的安全性指標，以傳統蒽環類藥物聯合阿糖胞苷經典“3+7”方案為干預措施的研究未報告評價心臟毒性、肝損害的安全性指標等。老年AML干預措施以化療藥物為主，WHO抗癌藥物不良反應評估標準（CTCAE）對化療藥物的相關不良反應指標、癥狀體征制定了分級標準，建議對于類腫瘤疾病及化療為干預措施的研究規范報告安全性指標。

4 小結

本研究通過對近5年老年急性髓系白血病隨機對照試驗及臨床試驗方案進行系統檢索與分析，發現目前老年AML臨床研究的評價指標存在指標選擇不合理，名稱使用不規范，測量時點報告不清、選擇不合理等問題，使得各項研究無法合并分析，難以進行二次研究。因此亟需按照核心指標集（COMET）工作組制定的核心指標集研制規范（COS-STAD）[15-16]要求，擴大樣本量、年份、臨床試驗類型及干預類型，開展多輪德爾菲問卷調查，開展更全面完善的指標域研究。