中藥灌腸治療成人膿毒癥的Meta分析*

許夢婷，鄧定偉，李健

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州 510405；2.廣東省中醫院大學城分院重癥監護室，廣州 510060）

膿毒癥是宿主對感染的反應失調，導致危及生命的器官功能障礙[1]。盡管人們對膿毒癥的研究和認識不斷深入，治療手段不斷改進，但其病死率仍居高不下。中醫藥在膿毒癥的應用越來越廣泛，近年來越來越多關于中藥灌腸治療膿毒癥的臨床報道，但缺乏相應的系統評價。為此，筆者采用Meta分析方法，收集相關的臨床研究文獻，評價中藥灌腸治療膿毒癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 納入類型 國內外公開發表的有關中藥灌腸治療膿毒癥的前瞻性隨機對照試驗，語種不限。

1.1.2 研究對象 符合膿毒癥診斷標準的成年患者（年齡≥18歲），國籍、種族、感染部位、病程不限。

1.1.3 干預措施 對照組：西醫常規治療（控制感染、液體復蘇、營養支持和穩定內環境等）。試驗組：西醫常規治療的基礎上，加用中藥灌腸（方劑、療程及用量不限）。

1.1.4 觀察指標 1）療效評價指標：臨床有效率、急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ評分）、中醫癥狀積分（分）。2）感染指標：降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）。

1.2 排除標準 1）動物實驗、體外細胞實驗等基礎研究。2）個案報道、會議、綜述類文獻。3）無法獲得摘要或全文。4）重復發表的文章。5）試驗組為多種治療方案聯合，對照組含有灌腸治療等。

1.3 檢索策略 計算機檢索中英文數據庫，包括中國知網（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、Pubmed、Embase。中文檢索詞為“膿毒癥”“感染性休克”“灌腸療法”“中藥保留灌腸”“中藥灌腸”“大承氣湯”等及其組合。英文檢索詞為 Sepsis、septic shock、Traditional Chinese Medicine Enema（or Chinese medicine retention enema or clyster of traditional Chinese medicine。檢索時限為各數據庫建庫起—2018年12月。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩名研究者獨立根據預先制定的納入及排除標準嚴格篩選文獻，閱讀文獻的標題和摘要，粗篩出符合納入標準的試驗后，閱讀全文確定是否納入并提取相關資料。遇到分歧時與第3名研究者討論決定。提取項目包括試驗方法學特征、試驗例數、治療和對照措施、觀察指標等。

2.4 相關性分析 在觀察組孕婦中，直線相關性分析顯示，陰道微生態狀況異常與早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、產褥感染、胎兒窘迫、新生兒感染呈現明顯正相關性(r=0.432、0.384、0.552、0.384、0.392、0.362,P<0.05)。

1.5 質量評價 參照Cochrane系統評價手冊5.0.1評價標準，分析每個研究的以下6項內容：1）是否隨機化分組。2）是否分配隱藏。3）是否盲法。4）結果數據是否完整。5）是否選擇性報告研究結果。6）有無其他偏倚。對每項內容作“YES”（低度偏倚）、“NO”（高度偏倚）或“Unclear”（不清楚）的判斷。

1.6 統計學方法 通過Cochrane國際協作組織提供的Review Manager5.2軟件進行統計學處理，根據觀察指標的類型不同，二分類變量采用比值比（RR），連續性變量采用均數差（MD），當測量觀察指標的單位不同時采用標準化均數差（SMD），可信區間均為95%（CI）。應用卡方檢驗對納入臨床研究進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時意味著同質性較好，采用固定效應模型，當 P＜0.10，I2＞50%時意味著有明顯異質性，再次詳讀全文并分析異質性來源，若無法排除異質性，則采用隨機效應模型分析。對最終納入研究≥10個的結局指標，采用漏斗圖評估有無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初級檢索共獲取400篇相關的臨床研究，經過使用Endnote X8查重之后，剩余236篇文獻。閱讀標題與摘要去除研究類型不符（動物實驗、非隨機對照試驗、系統綜述等）的文獻200篇，剩余16篇，進一步閱讀全文，去除3篇不符合要求的文獻，最終納入13篇[2-14]前瞻性隨機對照試驗，全部為中文文獻，共955例患者，其中試驗組486例，對照組469例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征 納入的13個對照試驗均對患者性別、年齡及基線情況進行了描述，且明確指出各組基線具有可比性。見表1。

表1 研究納入的基本情況Tab.1 Basic information of included studies

2.3 方法學質量評價 所納入研究均有提及使用隨機化、基線資料具有可比性，其中 6 篇[6，9，11-14]研究說明了分配方法，其余僅記錄隨機字樣，未做詳細描述。兩篇[6，12]研究報道了患者退出和失訪的情況，其中1項因患者大便失禁而剔除試驗外，另1項未對具體原因進行說明。所有文獻均未提及是否分配隱藏。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險圖Fig.2 Bias risk graph of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 療效評價指標 1）有效率：共有11篇[2-12]文獻報道了有效率，異質性檢驗結果顯示P=0.42，I2=2%，其中P≥0.10，I2≤50%，說明各研究統計學異質性較小，因此采用固定效應模型。合并效應量RR值為 1.32，95%CI為（1.21，1.44），P<0.000 01，表明兩組差異有統計學意義，中藥灌腸配合西醫常規治療臨床療效優于西醫常規治療。見圖3。

圖3 有效率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of efficient comparison

2）APACHE Ⅱ評分：共有 3 篇文獻[2，11，14]報道了APACHE II評分，異質性檢驗結果顯示P=0.20，I2=38%，其中 P≥0.10，I2≤50%，說明各研究統計學異質性較小，因此采用固定效應模型。MD=-4.88，95%CI為（-5.86，-3.89），P＜0.000 01，表明差異有統計學意義，中藥灌腸聯合西醫常規治療降低APACHE II評分優于單純西醫常規治療。見圖4。

圖4 APACHE Ⅱ評分比較的森林圖Fig.4 Forest plot of APACHE Ⅱ score comparison

3）中醫癥狀積分（分）：共有 3 篇文獻[2，6，11]報道了中醫癥狀積分（分），異質性檢驗結果顯示P=0.75，I2=0%，其中 P≥0.10、I2≤50%，說明各研究統計學異質性較小，因此采用固定效應模型。SMD=-1.37，95%CI為（-1.71～-1.04），P＜0.000 01，表明差異有統計學意義，中藥灌腸聯合西醫常規治療降低中醫癥狀積分（分）評分優于單純西醫常規治療。見圖5。

2.4.2 感染指標

2.4.2.1 PCT 共有 4 篇[3，6，9，11]文獻報道了 PCT 水平，異質性檢驗結果顯示P＜0.000 01，I2=89%，其中P＜0.10、I2＞50%，說明各研究存在異質性，因此采用隨機效應模型進行分析。各研究結局指標的單位不一致，故采用SMD進行分析。SMD=-2.31，95%CI為（-3.41，-1.20），P＜0.000 1，表明差異有統計學意義，中藥灌腸聯合西醫常規治療降低PCT效果優于西醫常規治療。見圖6。

圖6 PCT水平比較的森林圖Fig.6 Forest plot of PCT level comparison

2.4.2.2 CRP 共有 9 篇[2-7，9，11，14]文獻報道了 CRP 水平，其中1篇[14]提供數據形式不一致，無法合并分析。異質性檢驗結果顯示P＜0.000 01，I2=93%，其中P＜0.10，I2＞50%，說明各研究存在異質性，因此采用隨機效應模型進行分析。各研究結局指標的單位不一致，故采用SMD進行分析。SMD=-1.34，95%CI為（-2.24～-0.45），P=0.003，差異有統計學意義，表明中藥灌腸聯合西醫常規治療降低CRP效果優于西醫常規治療。見圖7。

圖7 CRP水平比較的森林圖Fig.7 Forest plot of CRP level comparison

3）WBC 計數：共有 7 篇[2-4，6-7，9，14]文獻報道了WBC計數，其中1篇[13]提供數據形式不一致，無法合并分析。異質性檢驗結果顯示P＜0.000 01，I2=98%，其中 P＜0.10，I2＞50%，說明各研究存在異質性，因此采用隨機效應模型進行分析。各研究結局指標的單位不一致，故采用SMD進行分析。SMD=-0.67，95%CI為（-1.89，0.55），P=0.28，差異無統計學意義。見圖8。

圖8 WBC水平比較的森林圖Fig.8 Forest plot of WBC level comparison

2.5 發表偏倚分析 以漏斗圖評價發表偏倚，對納入的11篇記錄中藥灌腸治療膿毒癥患者有效率的研究進行發表偏倚檢測。結果顯示各項研究大多匯集于倒漏斗圖的上部，散布不對稱，說明可能存在發表偏倚，有些陰性結果未發表，Meta分析計算出的效應量傾向于高估干預措施的治療效果。見圖9。

圖9 評價發表偏倚的倒漏斗圖Fig.9 Funnel plot of evaluation publication bias

3 討論

膿毒癥的發病機制復雜，隨著研究的不斷深入，腸道在膿毒癥的發展過程中備受重視。腸道作為體內大的細菌和內毒素庫，是膿毒癥的樞紐器官[15]。在各種損傷及應激狀態下，患者的腸屏障功能障礙，腸道內細菌和內毒素移位，引起腸源性感染，激活機體免疫系統，產生“炎癥瀑布反應”，誘發全身炎癥反應綜合征（SIRS），出現多器官功能障礙或衰竭，從而又進一步加重對腸道的損害，形成惡性循環[16-17]。研究發現血清PCT、CRP和WBC水平與膿毒癥患者的病情和預后密切相關，其水平越高，患者病情越嚴重，同時提示預后也越差[18]。

中醫沒有膿毒癥的概念，根據其臨床特點可將其歸為“溫病”范疇，毒邪內蘊，瘀血阻滯，腑氣不通和正氣虧虛是其主要病理機制[19]。“溫邪上受，首先犯肺”，肺朝百脈、主宣發肅降，無論肺氣本虛或肺氣正常，毒邪入侵，始發于肺，肺失其宣發肅降功能，則清陽不升濁陰難降，內外毒邪難以排出體外，積聚肺內，布散周身，傷及臟腑。“肺與大腸相表里”，肺失肅降，導致腑氣不通，毒邪積聚腸內，損傷腸道，內生之毒由此而生。根據“六腑以通為用，以降為順”的生理特性，隨癥加減中藥灌腸通腑泄濁，蕩滌腸腔，使毒邪有所出路，恢復肺與大腸的正常生理功能。中藥通過大腸的直接吸收后，傳入至肺，經肺朝百脈與宣發肅降而布散全身，從而使臨床癥狀逐漸改善，疾病向愈[20-21]。

中藥灌腸最早起源于漢代張仲景的《傷寒論雜病論》，是將中藥藥液自肛門灌入，保留在直腸或結腸內，通過腸黏膜的吸收以治療疾病的一種外治法[22]。近年來，許多研究表明中藥灌腸可有效治療膿毒癥，但其具體機制尚不十分明確，可能為藥物直接作用于腸道，促進腸道蠕動，清除腸道內容物，降低血管通透性，保護腸道黏膜，同時清除腸道內細菌和內毒素，防止易位，維持腸道內微生態環境的穩定，有效阻斷膿毒癥患者的過度炎癥反應，降低血清PCT和CRP，減輕炎癥反應對機體的損害，緩解病情，改善預后[20，22-24]。腸黏膜具有很強的吸收能力，藥物通過腸道內靜脈進入血液循環，避免了肝臟的“首過效應”，吸收迅速，操作簡便，作用持久。與口服相比，可提高外周血藥物濃度達到的高度和時間[20，22]。因此中藥灌腸不僅僅是對患者的局部治療，還能夠對患者進行全身治療，改善膿毒癥患者的癥狀，抑制病情的發展。

在納入的13篇文獻中，所選用的灌腸方有大承氣湯[4-5，8]、大黃甘草湯類[11-12]、自制方[6，9，10，13-14]、生大黃煎[2]、宣白承氣湯[3]、血必凈注射液[7]。中藥頻次最多的是大黃（11次）。研究結果顯示，與常規治療相比，中藥灌腸聯合西醫常規治療能夠降低PCT和CRP，降低APACHE Ⅱ評分和中醫癥狀積分（分），提高有效率。

本系統評價存在以下幾點不足：1）研究納入的13篇文獻，雖均為中藥灌腸聯合西醫常規治療治療膿毒癥，但在試驗的具體細節上存在差異，且研究對象病情嚴重程度也不同。另外對于中藥灌腸選用的藥物，在方劑選擇、劑量、灌腸保留時間、次數等方面也不一致。可能造成不全面的結果，對療效產生影響。2）所納入的文章均未采用對病情評價敏感度與特異度更高的觀察指標，例如28 d病死率等。3）納入的研究質量較低，雖都有“隨機”字樣，但部分研究未說明具體隨機方法，且13篇文獻均未報告分配隱藏，有失訪的兩個研究[6，12]未采用意向治療分析（ITT）。因此難以判斷偏倚的有無及大小。4）多數研究樣本量較小，可能產生假陽性或假陰性結果，從而無法評價療效的安全性。因此，在今后的臨床研究中，有待開展多中心、大樣本、設計嚴謹的隨機對照試驗，增加如28 d、90 d病死率等指標，提高研究質量，規范療效評價標準，以期更準確地評估中藥灌腸對膿毒癥患者臨床療效的影響，更好地指導臨床。