供精人工授精的臨床應(yīng)用與子代出生安全*

邱 進(jìn) 綜述 陳向鋒 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院；上海市人類精子庫；上海市輔助生殖與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200135)

在某些地區(qū)，使用供精的生育治療需求逐漸增加[1]。供精人工授精(artificial insemination by donorsperm,AID)是通過非性交的方法將冷凍復(fù)蘇后的供精精液放入女性生殖道內(nèi)，以期精子和卵母細(xì)胞結(jié)合，達(dá)到妊娠目的而采取的一種輔助生殖技術(shù)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于輔助生殖[2-3]。隨著AID技術(shù)的應(yīng)用，相關(guān)的研究也越來越多[4-5]。影響AID成功的因素很多，另外接受AID治療技術(shù)出生的子代安全問題也是關(guān)注的焦點(diǎn)之一。本文就有關(guān)AID技術(shù)臨床應(yīng)用與子代出生安全做一綜述，并根據(jù)實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)論述了相應(yīng)話題，同時(shí)為今后的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 AID的臨床應(yīng)用及影響因素

1.1 年齡

女性年齡是影響AID治療成功率的重要因素之一[6]。女性生育力隨著年齡增加而減小，在此過程中女性的卵巢儲(chǔ)備下降、卵泡數(shù)量減少和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。接受AID治療女性的妊娠率與年齡呈負(fù)相關(guān)，35 歲以下女性的妊娠率較35歲以上女性的妊娠率高，40歲以上女性的妊娠率下降更明顯[7]。對(duì)于43歲及以上的婦女不推薦使用宮內(nèi)授精的治療策略[8]。女性年齡不僅影響治療方案的選擇，比如選擇促排卵治療方案還是自然周期，還會(huì)影響活產(chǎn)的周期比例，該比例隨年齡增加而顯著下降[9]。隨著年齡的增加接受AID治療女性的成功率會(huì)下降，甚至下降到一個(gè)較低的水平。

1.2 授精次數(shù)

受精大多發(fā)生在排卵后12～24h內(nèi)，在排卵前、后進(jìn)行授精有利于增加卵母細(xì)胞的受精能力。授精次數(shù)也會(huì)影響AID的妊娠結(jié)局，有研究表明同一AID治療周期首選2次宮頸內(nèi)人工授精能提高婦女的妊娠率[7]。

1.3 流產(chǎn)

AID實(shí)施后的生化妊娠與早期(自然)流產(chǎn)降低了臨床妊娠率[10]。不過與夫精人工授精(artificial insemination by husband，AIH)相比，AID并沒有增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[1,11]。流產(chǎn)的比例還與其他因素有關(guān)，該比例隨著年齡的增長而增加[9-12]。

1.4 妊娠率及分娩率

在AID技術(shù)應(yīng)用過程中，妊娠率及分娩率能較好地體現(xiàn)AID的臨床應(yīng)用價(jià)值。有研究表明，對(duì)于AIH周期，周期妊娠率(PR)和周期分娩率(DR)分別為13.3%和10.5%；AID周期，PR和DR分別為24.3%和21.1%。可以看出AID較AIH在PR與DR兩個(gè)方面還是有優(yōu)勢的[13]。而且與AIH相比，AID也并沒有增加異位妊娠的概率[1]。影響AID臨床妊娠率的因素還有很多，如女方年齡、雌激素水平和精子凍融后質(zhì)量都會(huì)影響女性的妊娠率。近期有關(guān)精子生育的分子機(jī)制研究表明SPANX蛋白對(duì)于AID技術(shù)使用后的臨床結(jié)局有一定預(yù)測價(jià)值[14]。

AID技術(shù)的活產(chǎn)率21.3%，證明了AID的臨床應(yīng)用價(jià)值[9]。影響AID活產(chǎn)率的因素有許多，比如女性年齡與AID活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)[15]，而與精液使用量無關(guān)[16]。

1.5 其他

AID的臨床應(yīng)用還與供精精液的質(zhì)量參數(shù)有關(guān)聯(lián)。供精精液冷凍保存前精子的活動(dòng)率、復(fù)蘇后前向運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)是影響妊娠的重要因素[17]。Huang等[18]將供精分為3個(gè)冷凍時(shí)間組，分別為0.5～5.0年、6～10年和11～15年組，然后對(duì)58727個(gè)AID周期統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：接受AID的女性臨床總?cè)焉锫蕿?3.07%，0.5～5.0年、6～10年和11～15年組臨床妊娠率分別為23.09%、22.36%、22.32%；總流產(chǎn)率為10.06%，0.5～5.0年、6～10年和11～15年組的流產(chǎn)率分別為10.06%、10.02%和12.00%；總活產(chǎn)率為82.11%，0.5～5.0年、6～10年和11～15年組的活產(chǎn)率分別為82.17%、80.21%和80.00%；3組的臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究表明精子冷凍時(shí)間對(duì)AID結(jié)局不會(huì)造成不利影響。

以上可以看出，在 AID技術(shù)臨床應(yīng)用方面有很多影響因素，女性年齡是其中重要的因素。女性年齡增加對(duì)AID技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)生多方面的不利影響，包括：妊娠率、分娩率和活產(chǎn)率等。

2 AID與子代出生安全

目前，得益于精子冷凍技術(shù)的發(fā)展，包括AID在內(nèi)的輔助生殖技術(shù)應(yīng)用越來越多。供精者在捐精過程中要有嚴(yán)格的篩查，其中包括染色體篩查，因?yàn)檫z傳病是復(fù)雜多變的，加之目前檢測方法有局限性，所以AID子代出生缺陷時(shí)有發(fā)生。

隨著AID技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，出生子代數(shù)量也越來越多，對(duì)于AID技術(shù)應(yīng)用后子代出生安全性問題的研究越來越多。出生缺陷是指胚胎發(fā)育異常引起的子代先天畸形、智力障礙、代謝性疾病等。出生缺陷往往引起新生兒或嬰兒死亡，即使存活下來也可能嚴(yán)重影響自身及家庭的生活質(zhì)量。所以子代出生安全是社會(huì)和家庭關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。影響子代出生缺陷的因素是復(fù)雜多樣的，既可能是內(nèi)在的染色體或基因異常造成的，又有可能是外在的致畸、致突變因素造成的，也有可能是兩種因素相互作用或其他不明原因造成的[12]。

精子容易受外界影響[19]，精子冷凍技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用而且該技術(shù)不斷提升[20]，然而冷凍對(duì)精子和DNA是有損傷的[21-23]。精子冷凍是精子脫水結(jié)合冷凍保護(hù)劑滲入的過程，精子冷凍保存一定時(shí)間后復(fù)蘇可以用于輔助生殖。精子在凍融時(shí)其結(jié)構(gòu)和功能都會(huì)受到不同程度的影響，原因可能是精子冷凍過程中冰晶的形成造成精子結(jié)構(gòu)和功能受損。所以精子冷凍是否造成子代出生缺陷備受關(guān)注。不過，長時(shí)間的儲(chǔ)存并未損傷精子功能和前向運(yùn)動(dòng)總數(shù)[24]，而且AID的妊娠率、流產(chǎn)率和子代出生缺陷率與精液凍存時(shí)間的長短無相關(guān)性[25]。

應(yīng)用AID出生的子代同夫精出生的子代相比，在出生缺陷的種類上沒有明顯差異；與AIH相比，AID的早產(chǎn)、死產(chǎn)或胎兒缺陷的風(fēng)險(xiǎn)也沒有增加。所以與丈夫的精子相比，捐贈(zèng)的冷凍精子并沒有增加臨床和新生兒不良結(jié)局的發(fā)生[1,11-12]。

Bai 等[13]統(tǒng)計(jì)分析2016年全國各類ART結(jié)局，活產(chǎn)兒總數(shù)為311 309例，出生缺陷總數(shù)為2721例，出生缺陷總報(bào)告率約為87/10 000例。AIH和AID共出生嬰兒數(shù)量為21 473，其中143人報(bào)告有出生缺陷:AIH有97人,AID有46人。近期有研究發(fā)現(xiàn)AID出生缺陷發(fā)生率很低(0.3%)[9]，而且使用供精并未增加產(chǎn)科并發(fā)癥[26]。這些研究表明AID技術(shù)安全有效。

有報(bào)道顯示與自然妊娠相比，通過AID技術(shù)妊娠可導(dǎo)致較高的多胎率和早產(chǎn)率，而且AID組的出生缺陷率明顯高于對(duì)照組(1.42%對(duì)0.29%)[27]。由此可以看出，關(guān)于子代安全問題仍有不確定因素，所以AID子代出生缺陷還需要更多、更廣泛的研究。不過，目前多數(shù)的研究表明了AID技術(shù)是安全的。

3 小結(jié)與展望

AID技術(shù)已得到廣泛使用，不僅解決了部分男性患者的不育問題，更為他們的家庭和諧帶來了益處。多項(xiàng)研究表明使用AID技術(shù)進(jìn)行治療后的妊娠率和流產(chǎn)率與AIH治療后無顯著差異，而且AID與AIH技術(shù)獲得子代出生缺陷發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在現(xiàn)行的嚴(yán)格管理和質(zhì)控體系下，AID技術(shù)安全可靠。由于AID技術(shù)是使用的供精，那么信息安全也是AID技術(shù)臨床使用中需要加強(qiáng)管理的一方面，另外還有許多倫理問題亟待解決。

不過隨著生殖男科顯微取精手術(shù)的發(fā)展[28-30]，AID的應(yīng)用出現(xiàn)了下降。顯微取精手術(shù)為男性無精癥患者提供了使用自己精子的選擇。雖然顯微取精是微創(chuàng)手術(shù)，對(duì)于該周期未成功受孕的夫婦來講可能還要接受一次手術(shù)。如果將取出的精子進(jìn)行冷凍保存則可以分批使用而避免二次取精手術(shù)。男性顯微外科取精手術(shù)結(jié)合術(shù)后冷凍保存精子可以為無精癥患者提供更多選擇。

志謝：感謝李善國老師在本文撰寫和發(fā)表過程中提出的寶貴意見。