子宮內(nèi)膜容受性的超聲評價指標在輔助生殖技術(shù)中預(yù)測妊娠結(jié)局的研究進展

宋夢潔，徐 虹，汪龍霞，栗嘉楠

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 超聲診斷科，北京 100853

不孕不育癥是目前困擾人類生育健康的一大難題，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)已成為治療不孕不育癥的重要手段。雖然促排卵技術(shù)不斷優(yōu)化，胚胎體外培養(yǎng)技術(shù)不斷完善，植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening，PGS) 不斷開展，但輔助生殖技術(shù)的胚胎種植率始終沒有明顯提高，影響妊娠結(jié)局的因素很多，主要包括胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity，ER)、胚胎與內(nèi)膜之間的同步等因素，其中ER 是重要影響因素[1-5]。ER 是指子宮內(nèi)膜處于允許囊胚黏附、穿透并植入而導(dǎo)致胚胎著床的特殊狀態(tài)，其指標包括子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜的血流狀態(tài)等[2,5-6]。目前尚無評價ER 的統(tǒng)一指標。通常認為子宮內(nèi)膜病理學(xué)活檢技術(shù)是評估ER 的金標準，但因其有創(chuàng)性而臨床應(yīng)用受限[2-3,7]，超聲檢查技術(shù)評估ER 的臨床應(yīng)用更廣。本文綜述ER 的超聲評價指標在體外輔助生殖技術(shù)中預(yù)測妊娠結(jié)局的價值，詳述超聲評價指標(包括內(nèi)膜厚度、分型、容積等形態(tài)學(xué)指標以及內(nèi)膜蠕動波、子宮動脈、子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流、內(nèi)膜超聲造影檢查、子宮內(nèi)膜微血流成像等生理性指標)[1,6,8-9]的研究進展，為ER 評價標準的建立提供參考。

1 ER 的超聲形態(tài)學(xué)指標

1.1 內(nèi)膜厚度 子宮內(nèi)膜厚度是指測量內(nèi)膜基底層與肌層交界處前壁到后壁之間的最大距離。超聲測量一般是取正中矢狀切面時內(nèi)膜的最大前后徑[1]。相關(guān)文獻報道，適當厚度的內(nèi)膜(子宮內(nèi)膜的厚度能夠反映內(nèi)膜的功能狀態(tài)[6])是胚胎著床必須的條件，一般認為內(nèi)膜厚7～ 11 mm 較適宜妊娠，厚度＜8 mm(尤其＜7 mm)會明顯降低種植率和妊娠率，＜5 mm 常妊娠失敗[6,10-11]。Amui 等[12]研究報道1例子宮內(nèi)膜厚度僅3.7 mm 并成功妊娠分娩的病例。Martins 等[13]研究認為，在輔助生殖技術(shù)中的卵巢控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)早期階段，妊娠組與未妊娠組子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在激素刺激的第8 天后出現(xiàn)顯著差異。子宮內(nèi)膜某一區(qū)域的厚度不能反映宮腔的整體情況，尤其是對于子宮內(nèi)膜厚度分布不均勻的人群，且子宮內(nèi)膜的測量可能存在主觀偏差，因此單純依據(jù)內(nèi)膜厚度不是十分準確，不能單獨作為評價輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的唯一標準，有時會存在特殊情況，需結(jié)合子宮內(nèi)膜其他形態(tài)學(xué)指標、生理性指標等綜合分析評估并動態(tài)觀察[5]。

1.2 內(nèi)膜分型 通過超聲觀察子宮內(nèi)膜與肌層相對回聲狀態(tài)進行評判，較為認可的是Gone 分型標準[6,14]，分為A、B、C 三型。A型：三線型或多層子宮內(nèi)膜(即外層和中部呈強回聲，內(nèi)層呈低回聲或液性暗區(qū)，宮腔線回聲明顯)；B型：弱三線型子宮內(nèi)膜(即中部呈等同于子宮肌層回聲般的孤立回聲，宮腔線回聲不明顯)；C型：均質(zhì)強回聲型子宮內(nèi)膜(無宮腔線回聲)。秦虹等[6]研究發(fā)現(xiàn)，不同類型子宮內(nèi)膜妊娠率差異有統(tǒng)計學(xué)意義：A型妊娠成功率高于C型；A型與B型、B型與C型妊娠成功率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肖繼梅等[1]研究發(fā)現(xiàn)，A型較B型、C型妊娠成功率更高。Martins 等[13]研究認為，子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)對于評估ER 的臨床應(yīng)用價值幾乎是零，妊娠組與非妊娠差異無統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于子宮內(nèi)膜分型的研究尚無定論和標準，超聲下觀察子宮內(nèi)膜分型對體外受精-胚胎移植患者的妊娠結(jié)局雖然有一定預(yù)測價值，但其單一地作為輔助生殖技術(shù)成功妊娠率的評判指標還不夠準確，需要結(jié)合其他內(nèi)膜容受性指標并動態(tài)觀察。

1.3 內(nèi)膜容積 子宮內(nèi)膜的容積一般是經(jīng)陰道三維超聲獲得，超聲對其的測量結(jié)果準確性較高、無創(chuàng)、相對容易且具有較好的可重復(fù)性和精確性，是輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的重要指標，當子宮內(nèi)膜容積很小時妊娠率與種植率也明顯降低。何亞瓊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG) 注射日妊娠組的內(nèi)膜容積明顯大于非妊娠組，尤其是35 歲以上者，并進一步發(fā)現(xiàn)可妊娠的最小內(nèi)膜體積為1.2 mL，認為體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是妊娠率的影響因素，BMI 增加可能使內(nèi)膜容積減小，進而內(nèi)膜容受性降低，從而降低臨床妊娠率。Martins等[13]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容積可以在卵巢控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)的第6 天識別接受性子宮內(nèi)膜，并可高準確性地檢測非接受性子宮內(nèi)膜，其還發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容積臨界值(≥ 5 mL)用于預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性。Maged等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在HCG 注射日和胚胎移植(embryo transfer，ET)日，妊娠組的臨界值分別為3.27 mL和2.95 mL，相比未妊娠組的子宮內(nèi)膜容積明顯較高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三維超聲引導(dǎo)下子宮內(nèi)膜容積測量可評估內(nèi)膜容受性，對輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局預(yù)測有一定臨床應(yīng)用價值，但比較單一且缺乏統(tǒng)一標準，所以有賴尋求和證實一種強有力的有說服力的評判指標。Silva Martins 等[17]最新研究發(fā)現(xiàn)，以血清雌二醇和子宮內(nèi)膜容積綜合評估ER 的臨床價值更高，有望成為新的有臨床意義的綜合評價指標，以在選擇性胚胎移植中作出更好的決策。

2 子宮內(nèi)膜生理性指標

2.1 內(nèi)膜蠕動性 子宮內(nèi)膜本身不具有運動功能，而內(nèi)膜蠕動性或內(nèi)膜運動在本質(zhì)上反映子宮平滑肌的運動(自發(fā)收縮、舒張的間斷狀態(tài))[1-2]。一般通過經(jīng)陰道超聲觀察其蠕動性，包括波狀運動類型(根據(jù)L.分型法分為正向運動、負向運動、相向運動、不規(guī)則運動和無運動共5 種)和頻率[1]。內(nèi)膜的蠕動方式和頻率對受精卵成功著床起著非常重要的作用。一般認為，自然周期中妊娠子宮內(nèi)膜較未妊娠子宮內(nèi)膜蠕動性低。輔助生殖技術(shù)中胚胎移植時如果子宮肌層出現(xiàn)高頻率的收縮可導(dǎo)致著床成功率降低。Callen[18]研究認為，子宮內(nèi)膜蠕動性可能對成功著床妊娠和維持妊娠起著非常重要的作用，其還觀察到一些不孕癥患者內(nèi)膜和肌層出現(xiàn)雜亂收縮甚至反向收縮運動。秦虹等[6]研究認為，內(nèi)膜運動可有效預(yù)測輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜蠕動“2 分”者(即內(nèi)膜每分鐘有1～ 2 次“蠕動波”)較內(nèi)膜蠕動“1 分”者(即內(nèi)膜每分鐘有0 次或3～ 5 次“蠕動波”)著床成功率高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Shui 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠組與非妊娠組子宮蠕動性差異有統(tǒng)計學(xué)意義，被納入預(yù)測懷孕成功可能性的第一個Nomogram模型的重要預(yù)測因素之一，該模型曲線下面積高達0.949，具有較高的預(yù)測率。因此，超聲下觀察子宮內(nèi)膜蠕動性對評估輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局有一定的臨床價值，子宮內(nèi)膜不蠕動、蠕動過多、蠕動雜亂、反向蠕動均不利于胚胎成功著床和妊娠。

2.2 子宮內(nèi)膜區(qū)域血流 1)內(nèi)膜二維超聲：子宮內(nèi)膜區(qū)域血流是評估內(nèi)膜容受性的生理參數(shù)，包括內(nèi)膜下血流(子宮內(nèi)膜下區(qū)域被認為在最初定義的子宮肌層-子宮內(nèi)膜輪廓3 mm 以內(nèi)[16])、內(nèi)膜血流和肌層血流等。子宮內(nèi)膜區(qū)域動脈血流灌注、血管化程度對輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局預(yù)測有著非常重要的作用[6-7]。目前常用子宮內(nèi)膜區(qū)域血流搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)和阻力指數(shù) (resistance index，RI)評估內(nèi)膜容受性，PI 及RI 是評估內(nèi)膜容受性的良好指標，可反映子宮內(nèi)膜區(qū)域局部血流灌注情況。臨床工作中常將脈沖多普勒頻譜置于子宮內(nèi)膜區(qū)域彩色血流最顯著處，得到血流動力學(xué)參數(shù)(包括PI、RI 等)。張玲玲等[7]和姚麗婷等[19]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠組子宮內(nèi)膜區(qū)域動脈血流RI、PI 參數(shù)較未妊娠組子宮內(nèi)膜區(qū)域動脈血流RI、PI 參數(shù)低且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。子宮內(nèi)膜區(qū)域動脈血流PI 值及RI 值高時，子宮內(nèi)膜血流阻力高，內(nèi)膜血流灌注供應(yīng)差，導(dǎo)致發(fā)育不良，從而ER 下降；反之，子宮內(nèi)膜區(qū)域動脈血流PI 值及RI 值低時，子宮內(nèi)膜血流阻力低，內(nèi)膜血流灌注供應(yīng)較好，從而ER 較高。另有一些研究認為[6]，當PI 很高且RI 很低時，成功妊娠的可能性很小，即當胚胎移植前子宮動脈PI ＞ 3.3、RI ＜ 0.95 時，則成功妊娠可能性低；當血管缺失時甚至不能妊娠，即當子宮內(nèi)膜下層和功能層內(nèi)的螺旋動脈顯示缺失時，可能會導(dǎo)致不孕。因此，總結(jié)以往文獻報道和研究發(fā)現(xiàn)，超聲下檢測內(nèi)膜動脈血流情況對評估ER 有一定應(yīng)用價值，但不十分準確和統(tǒng)一，對預(yù)測輔助生殖技術(shù)中的妊娠結(jié)局也缺乏強有力的說服力。

2)內(nèi)膜三維能量多普勒超聲：子宮內(nèi)膜血流指數(shù)(flow index，F(xiàn)I；代表加權(quán)彩色之和與彩色體素總數(shù)的比率)、血管化指數(shù)(vascularization index，VI；代表加權(quán)彩色體素數(shù)量占體素總數(shù)量的比例)、血管化血流指數(shù)(vascularization flow index，VFI；代表加權(quán)強度之和與體素總數(shù)的比率)，可用經(jīng)陰道超聲三維成像模型描記子宮內(nèi)膜軌跡自動勾畫并計算各參數(shù)[20]。李文遠[20]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜血流參數(shù)的超聲特征與胚胎移植成功率顯著相關(guān)，妊娠組內(nèi)膜VI、FI、VFI 均高于未妊娠組，且FI 是最好的預(yù)測妊娠結(jié)局的因子。Shui 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠組子宮內(nèi)膜FI 較非妊娠組高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，被納入預(yù)測懷孕成功可能性的Nomogram 模型的重要預(yù)測因素之一，該模型曲線下面積高達0.949，有較高的預(yù)測率。Mishra 等[21]研究認為，妊娠組妊娠早期子宮內(nèi)膜的VI、FI 和VFI 值均較非妊娠組顯著增高。Maged 等[16]研究認為，妊娠組與非妊娠組子宮內(nèi)膜下VI、FI 參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在觸發(fā)日和胚胎移植日，妊娠組的VFI 值較非妊娠組高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Wang 等[22]發(fā)現(xiàn)，妊娠組的ER 增加，進而其三維超聲參數(shù)VI、FI 和VFI 均顯著增加，通過分析不同超聲參數(shù)的預(yù)測值可知最佳參數(shù)為FI，其次為VI。Chen 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，三維能量多普勒超聲評估的子宮內(nèi)膜血管與內(nèi)膜活檢的微血管形態(tài)計量分析之間的任何相關(guān)性，即三維能量多普勒超聲檢查似乎不能替代不孕癥女性子宮內(nèi)膜活檢組織的微血管密度測量。良好的血流灌注是建立內(nèi)膜容受性的重要前提，絕大多數(shù)不孕患者子宮動脈血流存在異常，尋求良好的超聲血流參數(shù)替代有創(chuàng)的活檢技術(shù)作為妊娠結(jié)局預(yù)測指標受到越來越多的關(guān)注。

3)內(nèi)膜超聲造影：子宮內(nèi)膜超聲造影技術(shù)(contrast enhanced ultrasound，CEUS) 可對內(nèi)膜和內(nèi)膜下微循環(huán)(毛細血管水平，可檢測到直徑＜200 μm 的血管[2])進行檢測并可實時、動態(tài)、可視化地評估內(nèi)膜微血流灌注，并可獲得時間-強度曲線(time strength curve，TIC)以定量分析內(nèi)膜微血流灌注情況[24]。Keator 等[25]研究懷孕雌性獼猴發(fā)現(xiàn)超聲造影檢測子宮內(nèi)膜增厚的時間明顯早于多普勒超聲(Doppler ultrasound，PDUS)，超聲造影還揭示了子宮內(nèi)血流與母體孕酮水平之間的相互關(guān)系。此研究說明超聲造影在檢測懷孕子宮內(nèi)膜增厚時間和微血流灌注時具有一定的臨床應(yīng)用價值。王俊梅等[26]研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影顯示的子宮內(nèi)膜血流灌注情況優(yōu)于彩色多普勒，正常育齡女性與不孕癥女性造影增強達峰時間、峰值強度以及血流灌注TIC 形態(tài)曲線不同且有統(tǒng)計學(xué)差異，不孕癥女性子宮內(nèi)膜血流灌注減少使得子宮內(nèi)膜血供不良，表現(xiàn)出不孕。Chen 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，健康育齡期女性在增殖晚期、圍排卵期的子宮內(nèi)膜和(或)內(nèi)膜下TIC 曲線下面積以及內(nèi)膜微血管密度明顯高于不孕癥女性，超聲造影在評估子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜下灌注方面較彩色多普勒更有優(yōu)勢，可用于檢測和定量分析內(nèi)膜微循環(huán)血供狀態(tài)，可評估ER。內(nèi)膜超聲造影可用于檢測子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下微血流灌注，以評估子宮容受性，其中子宮內(nèi)膜峰值強度較子宮內(nèi)膜AUC 和內(nèi)膜下AUC 更敏感。目前研究表明，超聲造影對子宮內(nèi)膜區(qū)域微血流灌注情況的評估優(yōu)于彩色多普勒超聲，但研究較少，其評估內(nèi)膜容受性和預(yù)測體外輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的臨床應(yīng)用價值還需更多研究證實。

3 結(jié)語和展望

正確評估ER，選擇合適移植時機，可更好地提高體外生殖技術(shù)成功妊娠率。但子宮內(nèi)膜的厚度、內(nèi)膜容積和內(nèi)膜回聲類型在月經(jīng)周期中變化很大，無法完全呈現(xiàn)子宮內(nèi)膜狀態(tài)并反映ER[5]。子宮內(nèi)膜三維能量多普勒和超聲造影等無創(chuàng)超聲檢查技術(shù)雖然可檢測內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流，更直觀地顯示微小血流，但目前仍沒有可替代內(nèi)膜活檢的預(yù)測ER 的統(tǒng)一且公認的超聲評價指標。

隨著超聲技術(shù)的不斷創(chuàng)新，內(nèi)膜微血流成像技術(shù)應(yīng)運而生，包括超微血流成像(superb microvascular imaging，SMI)、微血管血流(micro-vascular flow，MV-Flow)成像、二維立體血流(Lumi Flow)成像等。SMI 是一種新型的可以移除組織的雜亂運動信號以及血流外溢顯像，無造影劑的情況下可有效且敏感地檢測到極低速、微細的血流，真實有效地反映血流灌注狀態(tài)[28-29]。張玲玲等[7]研究發(fā)現(xiàn)，SMI 技術(shù)在檢測內(nèi)膜及內(nèi)膜下低速血流方面較PDUS 更敏感，還可根據(jù)血流分級提示輔助生殖技術(shù)的妊娠結(jié)局情況，所以在預(yù)測IVFET 妊娠結(jié)局等方面更有臨床價值。MV-Flow 技術(shù)和Lumi Flow 技術(shù)是最新開發(fā)的一種采用先進的雜波濾波器并使用時空相干信息技術(shù)對極低速微細血管化結(jié)構(gòu)和血管連接進行可視化的多普勒技術(shù)，可自動計算感興趣區(qū)域內(nèi)充滿血液的像素數(shù)與總像素數(shù)之比(此條件下血管化指數(shù)VIMV=n 血/n 總數(shù))，進而激活MV-Flow 獲得理想的可視化血管樹以更好地顯示實際血流圖像[8-9]。目前，此項新技術(shù)在子宮內(nèi)膜研究上還未開展，在相關(guān)領(lǐng)域(胎兒顱腦微血流、胎盤微血流等)已開展并獲得良好成果。Dall'Asta 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，利用新開發(fā)的MV-Flow 和Lumi Flow 多普勒技術(shù)在產(chǎn)前超聲顯像TH 中檢測低速血流是可行的且具有高度敏感度，其間接評估妊娠中期小腦幕植入具有較好的臨床價值。Chen 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MV-Flow 技術(shù)在正常和胎兒生長受限妊娠胎盤微血管結(jié)構(gòu)的檢測中具有重要的臨床價值，可清晰顯示和量化胎盤微血管結(jié)構(gòu)，VIMV可以很好地定量胎盤組織血管情況。MV-Flow 技術(shù)和Lumi Flow 技術(shù)作為一種新開發(fā)的可視化多普勒技術(shù)，具有很大潛力，但目前在檢測子宮內(nèi)膜微血管灌注以評估內(nèi)膜容受性方面尚缺少研究，有望應(yīng)用于子宮內(nèi)膜微血流灌注方面，進而更好地評估ER 和預(yù)測體外輔助生殖技術(shù)的妊娠成功結(jié)局，并可以指導(dǎo)并選擇合適時機植入受精卵以獲得更好的妊娠結(jié)局。

子宮內(nèi)膜微血流成像技術(shù)在評估子宮內(nèi)膜容受性方面具有潛在臨床應(yīng)用價值，但尚缺乏相關(guān)研究，需要進一步研究證實。