糖尿病胃輕癱的臨床治療研究進展

宮雯雯，韓亞亮，湯智慧，郭清華

1 解放軍總醫院醫療保障中心 藥劑科，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心 內分泌科，北京 100853

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是一種因血糖持續增高導致患者內臟自主神經病變、胃腸激素分泌異常的疾病，其主要臨床特征為胃排空延遲，主要表現為惡心、嘔吐、腹脹，但不伴有胃機械性梗阻[1]。國外研究顯示，40%的1型糖尿病患者和30%的2型糖尿病患者罹受著胃輕癱的病痛折磨[2]。迄今為止，對于DGP 的具體發病機制尚未完全明確，可能的機制包括胃腸道神經病變、胃腸道激素紊亂、高血糖損害、胃腸道Cajal 間質細胞的改變等[3-4]。DGP的有效治療一直是臨床的難點，本文將其治療研究進展總結如下。

1 DGP 相關危險因素的管理

引發DGP 的危險因素包括遺傳因素、生理因素、病理因素、生活因素等。通過科學有效地管理危險因素，如飲食控制、合理運動、藥物治療、血糖監測等，可以減少DGP 的發生和進展。藥物治療是DGP 的主要治療手段，治療包括飲食治療、血糖控制和對癥治療。

1.1 飲食治療 DGP 患者應盡量減少高脂和高膳食纖維食物的攝入，這兩種食物均會使胃排空延遲的情況加劇。進餐時，應做到細嚼慢咽，以減少胃腸道負擔。為減少糖尿病患者的血糖波動，建議患者在保證1 d 總能量攝入不變的前提下，可以調整進餐次數，改成少食多餐。進餐后，建議DGP 患者飯后散步或適當活動，有助于刺激腹部肌肉，進而促進胃的排空。

1.2 血糖控制 血糖的良好管理是DGP 管理的根本。急性高血糖與胃排空延遲密切相關[5]。有研究認為，血糖的波動可以使胃輕癱的程度加重[6]，持續的高血糖狀態更會造成胃動力障礙的發生[7]。反之，胰島素引起的低血糖可加速胃排空[8]。因此，積極嚴格地控制血糖并保持其穩定是預防、治療與緩解DGP 最重要的措施。

2 對癥治療

在改善患者飲食方式和控制血糖的基礎上，對于嚴重DGP 的治療還應從改善胃腸動力、促進胃排空等方面進行。

2.1 多巴胺受體拮抗劑 多潘立酮作為一種外周性多巴胺2(D2) 受體阻滯劑，可以直接阻斷DGP 患者胃腸壁中的D2受體，進而增加上消化道的蠕動，促進胃排空，從而緩解餐后飽脹不適、惡心、嘔吐等癥狀[9]。郭蕾等[10]試驗發現，甲鈷胺聯合多潘立酮治療DGP，治療效果、癥狀積分及胃排空時間均得到顯著改善。近年來多潘立酮導致嚴重心臟不良反應時有報道，也有學者進行了臨床病例對照研究[11-12]。多潘立酮可以延長Q-T間期，因此在使用前應先查心電圖，以明確患者的Q-T 間期的基線水平，判斷能否服用此類藥物。如果服用，應在使用過程中定期復查心電圖。

甲氧氯普胺為D2受體拮抗劑，不僅能對5-羥色胺4(5-HT4) 受體起到激動作用，還對5-HT3受體有輕度的抑制作用。此外，該藥物還具有強大的中樞性鎮吐作用。臨床研究表明，使用甲氧氯普胺治療的DGP 患者胃排空時間較安慰劑組顯著縮短[13]。甲氧氯普胺是唯一被FDA 批準的促胃動力藥，但該藥物易透過血-腦脊液屏障，可阻斷多巴胺受體，使乙酰膽堿的興奮性相對增強，出現錐體外系癥狀。因此，兒童及老年人應盡量避免使用甲氧氯普胺，必須使用時須密切監測錐體外系反應，將神經系統和其他不良反應的風險降到最低，且在使用過程中僅作為短期使用的藥物，注意其用藥劑量[14]。

伊托必利是具有阻斷D2受體活性和抑制乙酰膽堿酯酶活性雙重作用的第三代促胃腸動力藥，通過拮抗D2受體，增加乙酰膽堿的釋放，同時還能夠抑制膽堿酯酶的活性，進而抑制乙酰膽堿的水解，促進釋放的乙酰膽堿聚集，最終提升胃內乙酰膽堿的數量，調節患者胃腸道的協調性，有效地促進胃排空。謝志練和曹秀仿[15]發現，伊托必利能夠改善DGP 患者的胃排空功能。張熠等[16]試驗發現，甲鈷胺聯合伊托必利治療DGP 可有效改善患者胃動力不足及相應臨床癥狀。羅璇和韋少恒[17]試驗發現，α-硫辛酸聯合伊托必利治療DGP 可以穩定患者的胃腸功能，增加治療有效率，降低胃動素及胃泌素水平。

2.2 5-HT4受體激動劑莫沙必利是高選擇性5-HT4受體激動劑，通過激動腸間神經叢的5-HT4受體促進神經末梢乙酰膽堿的釋放，從而促進胃排空[18]。其對多巴胺受體的親和力差，所以心血管系統和錐體外系方面的不良反應較少[19]。韓潔等[20]試驗證明，莫沙必利有助于調節胃腸激素的分泌，改善糖脂代謝和胃腸道消化功能。α-硫辛酸與莫沙必利聯合用藥可以更好地改善糖尿病患者的胃動素、胃排空效果，進而改善患者的胃輕癱癥狀[21]。

2.3 胃動素受體激動劑 胃動素(motilin，MTL)是一種活性多肽，主要分布于十二指腸、近端空腸、胃竇部等，MTL-R 是一種G 蛋白偶聯受體，分布于消化道中的平滑肌細胞。紅霉素屬于大環內酯類藥物，因其分子結構與胃動素類似，可以激動胃腸平滑肌中的胃動素受體，促進液體及固體食物在胃內的排空，從而緩解患者的消化不良癥狀。紅霉素口服效果較靜脈注射治療效果差，特別當患者長期服用紅霉素時，大劑量口服并不增加療效，相反會引起不良反應[22]。并且還會因其不良反應(如胃腸道毒性、耐藥性、Q-T 間期延長等) 影響長期用藥的治療效果[23]。臨床研究發現，與安慰劑組相比，靜脈給予紅霉素治療的DGP 患者臨床癥狀有明顯改善[24]。克拉霉素和阿奇霉素也可以改善DGP 患者的癥狀，但相關臨床試驗結果很少。

2.4 生長激素受體激動劑 Ghrelin 是一種胃源性酰化肽，也被稱作“生長激素釋放肽”，是目前唯一可以刺激食欲、調節能量代謝的循環激素[25]。Ghrelin 與其 特異性受體(growth hormone secretagogue receptor，GHS-R)結合后可產生一系列生物學效應。GHS-R 激動劑Relamorelin 可減輕胃輕癱患者惡心、嘔吐癥狀[26]，但GHS-R 激動劑 TZP-102 并不能完全改善糖尿病胃癱患者的惡心、嘔吐癥狀[27]。有文獻認為，這可能與惡心、嘔吐是患者的主觀感受有關[28]。新型的Ghrelin 類藥物激動劑TZP-101 可加快20% DGP 患者胃固體排空速率，并且能夠減輕上消化道癥狀[29]，患者耐受性好，不良反應小，但DGP 患者應用GHS-R 激動劑TZP-102 治療12 周后并不能改善癥狀或促進胃排空[27]，有文獻認為這與GHS-R 激動劑作用于不同的受體類型有關[28]。

2.5 聯合用藥 多潘立酮和莫沙必利兩藥聯用，不僅能減少DGP 患者胃泌素和胃動素的分泌，還能促進DGP 患者的胃腸道運動[30-31]。屈慧芹和屈聰玲[32]研究發現，2型糖尿病胃輕癱患者經莫沙必利和多潘立酮聯合用藥治療后，其血糖控制率、血清胃動素水平、生長抑素水平均明顯高于多潘立酮單藥治療。甲氧氯普胺聯合伊托必利治療DGP 時，不僅可以鎮吐，還可以促進患者胃排空[33]。紅霉素與莫沙必利聯合治療DGP 時，兩者具有協同作用，可更顯著地減輕患者的臨床癥狀[34]。

3 中醫藥治療

3.1 中藥 DGP 的中醫辨證分型尚無統一標準，臨床辨證對“痞滿”常見的相對單一證候進行統計[35]，確定常見證候為肝胃不和證、脾胃濕熱證、痰濕內阻證、飲食積滯證、脾胃虛弱證、胃陰不足證等，治療方法分為疏肝解郁，和胃降逆；清熱化濕，理氣和中；消食導滯，和胃降逆；健脾益氣，溫中和胃等治法。Meta 分析顯示，半夏瀉心湯單方，治療DGP 時在總有效率、胃排空率、胃腸激素的分泌、血糖改善方面甚佳，與西藥莫沙必利、西沙比利、多潘立酮等相比，差異有統計學意義[36]。王曉蘊等[37]研究顯示，君子消痞湯聯合低頻脈沖治療DGP，總有效率高達90.20%，優于甲鈷胺聯合莫沙必利的對照組。君子消痞湯明顯降低了血漿中胃動素和胃泌素的水平，增加胃囊收縮素。文獻中報道中醫專家根據辨證思想與自身臨床經驗采用自擬方藥進行DGP 的治療，取得良好效果，但由于樣本量小，方藥較多，致使中醫證據級別不高，還應開展大樣本臨床研究，并對治療效果進行進一步總結歸納[38-39]。

3.2 中醫外治 目前關于DGP 的治療不僅一些中藥有較好的療效，而且中醫外治也帶來了一定希望。中醫治療DGP 有許多其他方法，如針灸、電針、針藥并用、推拿療法等。針灸單獨治療或聯合中西藥治療，可以更好地改善胃輕癱癥狀。如電針刺激足三里、三陰交穴聯合莫沙必利治療DGP，患者的胃排空增強，胃動素和胃泌素表達下調[40]。除了電針和西藥聯合治療，關于針灸治療2型糖尿病性胃輕癱的Meta 分析中也提到，針灸結合中藥或聯合使用與對照組相同的西藥治療DGP 的效果優于單用西藥[41]。在臨床治療中多使用足三里、梁門穴、三陰交穴等穴位治療DGP，取得良好療效[42]。對于部分不能耐受中草藥口味和對針刺存在恐懼的患者，還可以采用隔藥灸的治療方法。李艷和張磊[43]研究發現，隔藥灸三門穴可明顯地善脾胃氣虛型DGP 患者的臨床癥狀及胃排空率。

4 其他治療

4.1 內窺鏡和手術治療 有報道內鏡下幽門注射肉毒桿菌素治療DGP 有一定效果[44]，但未被臨床確定療效和推廣，還需進一步研究。內窺鏡行胃造口術和經皮內鏡空腸造瘺術，適用于經上述治療無效的頑固性胃輕癱患者，但臨床上未進行推廣，尚無足夠的證據支持此種治療方法[45]。手術治療也是DGP 的一種治療方案，主要有幽門成形術、胃切除術等。回顧性研究發現，幾乎所有患者(90%)的胃排空均得到改善，并且60%的患者恢復正常[46]。但食欲缺乏、胃部飽脹和餐后過飽等癥狀未得到改善。胃切除術可以改善DGP 患者的癥狀、體質量及住院率，但術后并發癥的發生應引起重視。

4.2 心理治療 DGP 患者多伴有抑郁、焦慮、神經質等精神心理癥狀。因此，對于伴有嚴重抑郁癥的DGP 患者，在給予心理干預治療的基礎上，可以加用抗抑郁藥物治療，以提高患者對治療的自信心，從而改善胃輕癱的癥狀。

很多國家都把選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林與西酞普蘭) 作為抗抑郁癥狀的首選藥物。已有研究證實，氟西汀、帕羅西汀在改善DGP 患者抑郁狀態的同時，還可以輔助改善患者的血糖[47-48]。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀)兼有抗焦慮作用。有研究表明，文拉法辛聯合心理干預降低糖尿病患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖與糖化血紅蛋白效果均優于單純心理干預[49]。度洛西汀不僅可降低糖尿病周圍神經病變患者的神經傳導通路興奮性，改善感覺障礙及疼痛等癥狀，加速神經傳導速度[50-52]，且降低空腹血糖和餐后血糖效果優于帕羅西汀[53]。

5 結語

對于DGP 的治療，飲食結構調整是起始，控制血糖是關鍵，促胃動力藥是首選。飲食調整主要依賴于患者的自我管理，只能改善DGP 患者的部分癥狀。血糖控制可有效延緩DGP 的進一步發展。對于已有DGP 癥狀的患者，促胃腸動力藥可有效減輕癥狀，顯著提升患者生活質量。另外，新的治療技術與新的藥物正處于積極探索研發中，這給DGP 的治療帶來新的希望。