常見(jiàn)急性呼吸道病毒與眼的相關(guān)性研究進(jìn)展

曹曉祿，賈佩佩，毛愛(ài)玲，王 偉

?KEYWORDS:respiratory tract; viruses; eye correlation; spread; infect

0引言

眾所周知，呼吸道病毒在人類的疾病譜中扮演著重要角色，它引起的臨床癥狀可以從普通的流行性感冒到呼吸衰竭，尤其一些急性呼吸道傳染病，如重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndromes，SARS)、禽流感、新型冠狀病毒感染等，具有流行范圍廣，易感性高的特點(diǎn)，不僅威脅著人們的生命健康，也會(huì)導(dǎo)致社會(huì)恐慌。據(jù)報(bào)道，一些呼吸道病毒在引起各種呼吸系統(tǒng)疾病的同時(shí)，也表現(xiàn)出了眼部的相關(guān)并發(fā)癥。近年來(lái)，呼吸道病毒與眼病的相關(guān)性研究也越來(lái)越多，本文將從常見(jiàn)的呼吸道病毒及其與眼的相關(guān)性研究方面做一綜述。

1禽流感病毒

禽流感病毒(avian influenza virus，AIV)是負(fù)鏈RNA病毒，在病毒分類學(xué)上屬于正黏病毒科(orthomyxoviridae)中的A型流感病毒屬(influenza A virus genus)，A型流感病毒根據(jù)血細(xì)胞凝集素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)的不同可分為多種亞型[1]。高致病性禽流感是由高致病性禽流感病毒所引起的禽類烈性傳染病，發(fā)病急，傳播快，致死率高，對(duì)養(yǎng)殖業(yè)可造成致命性的打擊。在1997年香港禽流感事件中，H5亞型高致病性禽流感病毒首次突破了種間障礙，并且致人死亡，因此該病毒是一種人畜共患病毒[2]。在2003年荷蘭爆發(fā)大規(guī)模禽流感時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的器官特異性現(xiàn)象，感染禽流感的患者多表現(xiàn)為眼部結(jié)膜炎，而并不是呼吸系統(tǒng)癥狀，且禽流感病毒多附著在結(jié)膜上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，禽流感病毒的感染開(kāi)始于病毒表面HA與細(xì)胞表面唾液酸a-2，3受體糖蛋白進(jìn)行結(jié)合[3]，并通過(guò)內(nèi)吞作用使病毒進(jìn)入受體細(xì)胞，而在人類眼部發(fā)現(xiàn)的病原體血清型腺病毒37和血清型腸道病毒70等也以a-2，3糖苷鍵與半乳糖連接的唾液酸作為細(xì)胞受體，由此，一些科學(xué)家認(rèn)為禽流感A型病毒對(duì)眼睛的攻擊也與該細(xì)胞受體有關(guān)。雖然禽流感病毒引起的人類眼部癥狀相對(duì)較輕，但令人擔(dān)憂的是，因?yàn)檠鄄勘砻婧芸赡艹蔀椴《具M(jìn)入體內(nèi)的入口，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸道感染，甚至危及生命，所以禽流感病毒親眼性方面的研究需要得到持續(xù)關(guān)注。同時(shí)令人欣慰的是，目前已有禽用疫苗在我國(guó)部分地區(qū)開(kāi)展免費(fèi)接種，如重組禽流感病毒(H5+H7)二價(jià)滅活疫苗(H5N1Re-8株+H7N9H7-Re1株)已在我國(guó)南方地區(qū)推廣，并取得了不錯(cuò)的效果[4]，同時(shí)多種人用疫苗和靶向抗禽流感的治療藥物也都已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，所以我們相信人類攻克禽流感病毒指日可待。

2 SARS病毒

SARS是一種嚴(yán)重的突發(fā)呼吸道傳染性疾病，曾于2002/2003年于我國(guó)廣東地區(qū)大暴發(fā)，其傳染性廣、致病性強(qiáng)，且病死率高，SARS病毒(severe acute respiratory syndromes coronavirus，SARS-CoV)主要通過(guò)直接或間接接觸眼睛、鼻或口腔黏膜傳播[5]，雖然目前尚沒(méi)有明確的臨床資料發(fā)現(xiàn)SARS患者與角膜、結(jié)膜感染的眼部并發(fā)癥出現(xiàn)有直接關(guān)系，但是Loon等[6]首先從SARS患者的淚液中檢測(cè)到SARS冠狀病毒。同時(shí)，有研究稱在2003年多倫多SARS爆發(fā)期間，眼睛的暴露在一定程度上增加了醫(yī)護(hù)人員感染SARS的風(fēng)險(xiǎn)[7]。而且孫琰等[8]研究發(fā)現(xiàn)，角膜、結(jié)膜中存在SARS冠狀病毒的功能性受體SARS-CoV S240蛋白，SARS-CoV S240蛋白與結(jié)膜、角膜細(xì)胞能夠特異性結(jié)合，并且推斷SARS-CoV有可能通過(guò)眼部侵入人體，從而為臨床進(jìn)一步研究SARS的防護(hù)和致病機(jī)制提供了線索。與此同時(shí)，目前國(guó)際上已經(jīng)建立了許多SARS病毒感染后動(dòng)物研究模型，雖然在這些模型中大多存在輕微的呼吸道疾病，但在感染SARS的雪貂中發(fā)現(xiàn)多數(shù)都患有結(jié)膜炎[9]。所以這一系列的研究表明，雖然眼部并發(fā)癥不是人類冠狀病毒感染的常見(jiàn)表現(xiàn)，但眼部暴露可能是該病毒除呼吸道外又一種進(jìn)入人體并導(dǎo)致感染的有效途徑。關(guān)于SARS的治療，我們都知道抗病毒藥物如利巴韋林、膦甲酸鈉等單用或聯(lián)用，以及聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療SARS的常規(guī)有效方法，但是這些藥物都存在或多或少的副作用，所以抗冠狀病毒新藥一直是我們研究的重點(diǎn)。有報(bào)道稱，腺苷類似物、霉酚酸、萘莫司他等都能有效地阻斷冠狀病毒的RNA合成[10]，同時(shí)Carbajo-Lozoya等[11]研究發(fā)現(xiàn)，低濃度、非細(xì)胞毒性的他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)能夠強(qiáng)烈抑制SARS-CoV在培養(yǎng)細(xì)胞中的生長(zhǎng)，從而為臨床治療SARS-CoV感染提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3人腺病毒

人腺病毒(human adenovirus，HAdV)于1953年首次分離自呼吸道感染的嬰兒扁桃體，是一種無(wú)包膜雙鏈DNA病毒，已知的血清型超過(guò)50種，至少分為6個(gè)亞群[12-13]。腺病毒與人類的呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，范圍從輕微到急性呼吸系統(tǒng)疾病均有表現(xiàn)。除呼吸系統(tǒng)外，腺病毒還可以感染多種黏膜組織，如胃腸道、泌尿生殖道及眼角結(jié)膜等，導(dǎo)致自限性的黏膜感染甚至嚴(yán)重的致死性感染[14-15]。人腺病毒主要通過(guò)空氣飛沫傳播，多數(shù)型別的腺病毒可通過(guò)消化道途徑傳播。此外，密切接觸也是很重要的傳播方式，包括與患者共同生活或探視患者。直接接觸患者或感染者的排泄物、分泌物及其他被污染的物品，病毒由手經(jīng)口、鼻、眼黏膜侵入機(jī)體實(shí)現(xiàn)傳播。通常認(rèn)為B1、C、E組腺病毒主要引起呼吸道疾病，而B(niǎo)2組主要引起泌尿系統(tǒng)感染。全球多次報(bào)道由腺病毒引發(fā)的呼吸道疾病在新兵中暴發(fā)流行[16-17]。人腺病毒中的D型腺病毒，特別是血清型8、19和37常與流行性角膜結(jié)膜炎有關(guān)[18]。有研究表明，人類在感染50%以上的腺病毒引起的相關(guān)疾病后，都表現(xiàn)出了結(jié)膜炎等眼部相關(guān)癥狀[19]，所以在治療和預(yù)防腺病毒引起的全身疾病時(shí)，眼部情況同樣需要及時(shí)得到關(guān)注。目前對(duì)腺病毒感染的治療仍無(wú)有效抗病毒藥物，雖然美國(guó)研制出了HAdV-4和HAdV-4型腺病毒疫苗，且研究顯示該疫苗能有效降低腺病毒引起的急性呼吸道傳染病的風(fēng)險(xiǎn)，但可能是出于安全方面的考慮，此種疫苗只推薦用于部分特殊人員，而一般易感普通人群未能獲得批準(zhǔn)使用[20]。但是值得一提的是，關(guān)于使用人二倍體細(xì)胞培養(yǎng)的減毒活疫苗來(lái)預(yù)防腺病毒感染方面的研究得到了越來(lái)越多的關(guān)注。

4呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒(respiralory syncytial virus，RSV)是5歲以下兒童下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LRTI)最常見(jiàn)的病原體，也是嬰幼兒肺炎死亡的重要原因。2015年，全球5歲以下RSV-LRTI患兒約有3310萬(wàn)例，其中約320萬(wàn)例需住院治療，約59 600例死亡[21]。它引起的感染可在呼吸道或眼部接觸后發(fā)生，也可能在直接接觸傳染性分泌物或自我接種后發(fā)生，臨床癥狀可從鼻炎到毛細(xì)支氣管炎、肺炎，重癥者可引起呼吸衰竭，甚至死亡[22]。結(jié)膜炎雖然不是一種常規(guī)的臨床特征，但與RSV感染同時(shí)發(fā)生的報(bào)道也并不少見(jiàn)，并且RSV已從過(guò)敏性結(jié)膜炎患者的淚液和結(jié)膜淺表細(xì)胞中檢測(cè)了出來(lái)[23]。有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，人角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞對(duì)RSV感染是敏感的，并且感染的同時(shí)有大量細(xì)胞因子和趨化因子參與眼部炎癥的產(chǎn)生[24]。同時(shí)通過(guò)建立鼠源性RSV感染模型的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明該病毒既可以利用眼睛作為呼吸道感染的傳播通道，也可以在眼組織中進(jìn)行特異性復(fù)制和增殖[25-26]。目前尚無(wú)針對(duì)RSV引起的肺炎的特效治療方法。臨床治療主要包括手衛(wèi)生、支持治療、抗感染治療、抗炎平喘治療及中醫(yī)中藥治療，雖然目前有許多抗RSV的減毒活疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，但是研發(fā)免疫保護(hù)性強(qiáng)、安全經(jīng)濟(jì)性高的有效疫苗仍具挑戰(zhàn)。

5人鼻病毒

人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)是小核糖核酸病毒科中的一種RNA病毒，因其特別適應(yīng)在鼻腔中生長(zhǎng)，故被稱為“鼻病毒”。它有100多種血清型[27-28]，是一種極具傳染性的呼吸道病毒，HRV不僅能引起普通感冒，還能導(dǎo)致急、慢性支氣管炎等其他呼吸系統(tǒng)感染性疾病。HRV主要經(jīng)人體呼吸道和飛沫途徑進(jìn)行傳播，且因HRV感染而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的患兒多是小于2歲的幼兒[29]。HRV多侵犯患兒呼吸道的上皮細(xì)胞，其中，HRV-B型和大部分HRV-A 型多是經(jīng)細(xì)胞間的黏附分子-1和患兒呼吸道的上皮細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，進(jìn)而致使患兒呼吸道的上皮細(xì)胞發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)而致病[30-31]。除呼吸系統(tǒng)癥狀外，研究表明，該病毒還可以導(dǎo)致結(jié)膜感染，這可能是由于病毒通過(guò)鼻淚管從鼻腔逆行傳播到了結(jié)膜[32]，雖然HRV是否可通過(guò)眼睛傳播呼吸系統(tǒng)疾病的研究報(bào)道尚未明確，但值得一提的是在體內(nèi)研究鼻病毒致病性的小型哺乳動(dòng)物模型已經(jīng)培育成功，故對(duì)未來(lái)研究鼻病毒如何利用眼睛作為呼吸道疾病的入口提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前抗鼻病毒的研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，由于鼻病毒具有多種血清型，所以疫苗研發(fā)比較困難，但已經(jīng)有研究人員提出通過(guò)對(duì)鼻病毒進(jìn)行全基因測(cè)序，從而設(shè)計(jì)出新一代具有很好效用的抗病毒活性疫苗的可能性，相信隨著研究的深入，終將能夠開(kāi)發(fā)出可大范圍應(yīng)用于臨床抗HRV的預(yù)防及治療的藥物，從而阻斷其傳播。

6總結(jié)與展望

總之，引起眼部并發(fā)癥，或有眼部趨向性的呼吸道病毒還很多，如巨細(xì)胞病毒、呼吸道皰疹病毒及甲乙型流感病毒等，雖然不同病毒的亞群表現(xiàn)出對(duì)眼的敏感性不同，但是呼吸道病毒在眼部組織的傳播和眼部細(xì)胞感染后表現(xiàn)出的應(yīng)激反應(yīng)方面有許多的共性。所以在研發(fā)抗呼吸道病毒疫苗和藥物時(shí)，除了考慮呼吸系統(tǒng)癥狀外，患者的眼部表現(xiàn)也應(yīng)得到足夠的關(guān)注，同時(shí)在治療合并呼吸道疾病的眼部疾病患者時(shí)，即使引起這些呼吸系統(tǒng)疾病的病毒不具有明顯的趨眼性，但眼科醫(yī)生提前準(zhǔn)備足夠的眼部防護(hù)裝置也是很有必要的[33]。相信隨著對(duì)呼吸道病毒趨眼性研究的深入，對(duì)如何預(yù)防和治療這些病原微生物引起的眼部疾病，以及幫助我們更好地理解這些病毒所構(gòu)成的公共衛(wèi)生威脅及預(yù)防和治療相關(guān)的并發(fā)癥方面都會(huì)大有裨益，期待能夠從眼部疾病中更早地發(fā)現(xiàn)和預(yù)防急性呼吸系統(tǒng)疾病，從而造福人類。