阿達木單抗治療非感染性葡萄膜炎研究進展

張傳宏，胡淑嫻，潘燕婷，李玉婷，薛黎萍

0引言

葡萄膜炎(uveitis)是一組累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體的炎癥反應性疾病，常見于青壯年，其病因及發(fā)病機制尚未完全明確，診斷及治療棘手，占致盲性眼病5%～10%，約35%的患者存在視力損害[1-2]。根據(jù)病因分類可將葡萄膜炎分為感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎，其中以非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis，NIU)為最常見類型，約占41%～55%[2-3]。NIU致病機制復雜，自身免疫性炎癥反應導致眼免疫微環(huán)境的穩(wěn)定被破壞，是引起NIU發(fā)生及加重的重要機制[4]。

葡萄膜炎的主要治療方法是皮質類固醇，然而，某些特定類型的NIU，尤其是難治性葡萄膜炎，對皮質類激素治療應答不佳。FOCUS(Fundamentals of Care for Uveitis)指南[5]推薦以下3類NIU患者可啟用生物制劑：(1)傳統(tǒng)治療失敗：經(jīng)系統(tǒng)性激素或非生物制劑類免疫調節(jié)劑治療病情控制不佳者；(2)需節(jié)制使用激素、激素禁忌或不耐受：激素用量≥30mg/d或0.5mg/kg病情仍處于活動狀態(tài)者；激素減量至7～10mg/d葡萄膜炎復發(fā)者；(3)重癥患者：持續(xù)或嚴重炎癥者(包括視力受損、雙側病變、玻璃體混濁、黃斑或視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管炎癥、黃斑水腫、滲出性視網(wǎng)膜脫離等)、需預防可能損傷視力的眼部并發(fā)癥患者。已有臨床研究證實生物制劑腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)抑制劑(TNFi)阿達木單抗(Adalimumab，ADA)在控制NIU疾病活動、維持緩解中具有顯著優(yōu)勢，TNF-α是葡萄膜炎發(fā)展中關鍵的促炎細胞因子，抑制TNF-α表達有利于NIU的炎癥控制，為NIU的治療提供了更優(yōu)選擇[6]。ADA[7-8]是首個被FDA(Food and Drug Administration)批準的全人源化抗TNF-α重組免疫γ球蛋白單克隆抗體，主要用于治療類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、幼年特發(fā)性關節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)、克羅恩病(Crohn’s disease，CD)、葡萄膜炎等15類免疫介導相關疾病。2020-03-24我國正式批準其可用于治療對糖皮質激素應答不充分、需節(jié)制使用糖皮質激素或不宜進行皮質激素治療的成人非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎。本文就ADA治療NIU的作用機制、有效性及安全性等臨床研究進展進行綜述。

1 ADA治療NIU的作用機制及藥物代謝動力學

1.1ADA治療NIU的作用機制TNF-α是由淋巴細胞、單核巨噬細胞及內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生的炎癥細胞因子，參與炎癥和免疫調節(jié)反應，包括跨膜型TNF-α(tmTNF-α)及分泌型TNF-α(sTNF-α)。其存在兩種細胞受體TNFR-1(P55)與TNFR-2(P75)，TNFR-1為可溶性受體，幾乎表達于所有細胞的細胞膜，被認為參與促凋亡途徑和炎癥反應，而TNFR-2是一種膜結合型受體，調節(jié)細胞生長和增殖，通?？烧T導產(chǎn)生并優(yōu)先表達于內(nèi)皮細胞及造血細胞[9]，TNF-α與受體結合可誘導活化炎癥細胞，促進其分泌趨化因子、上調主要組織相容性復合體(MHC)Ⅰ類、Ⅱ類分子及黏附因子表達，誘導炎癥介質釋放，促進白細胞遷移和細胞凋亡，激活中性粒細胞在眼內(nèi)聚集及淋巴細胞浸潤，增加血-視網(wǎng)膜屏障通透性。正常情況下，適量TNF-α對機體具有保護作用，但過量TNF-α則對機體產(chǎn)生免疫損傷反應，從而在眼部引發(fā)葡萄膜炎等自身免疫病理損傷[10]。TNF-α在葡萄膜炎發(fā)生發(fā)展中起關鍵促炎因子作用，活動期葡萄膜炎患者房水及血清TNF-α上調，病情緩解期TNF-α水平下降。在葡萄膜炎實驗性動物模型的玻璃體中TNF-α水平亦升高。因此，抑制TNF-α的過度表達從而抑制免疫炎癥反應是治療NIU的有效途徑[11-13]。

ADA治療NIU的主要作用機制：(1)中和作用：ADA與sTNF-α、tmTNF-α結合，直接阻斷TNF-α與TNFR-1、TNFR-2結合，從而抑制其下游信號轉導通路，阻止免疫炎癥反應的發(fā)生[14]；(2)抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)：ADA與tmTNF-α結合后其Fc片段與細胞表面IgG1 Fc受體結合，誘導NK細胞分泌顆粒酶及穿孔素，從而促進炎癥細胞凋亡[15]；(3)補體依賴的細胞毒作用(CDC)：ADA與TNF-α結合后其Fc段CH2結構域暴露，與C1q結合構象改變，通過補體經(jīng)典激活途徑形成攻膜復合物，從而引發(fā)細胞凋亡[15]；(4)反向信號轉導：ADA與tmTNF-α結合后，細胞發(fā)生反向信號轉導，酪蛋白激酶Ⅰ介導的細胞內(nèi)結構域2、5、27位的絲氨酸殘基磷酸化，激活下游MAPK-JUNK通路，抑制細胞因子產(chǎn)生，誘導細胞周期停滯、細胞凋亡，調節(jié)免疫炎癥反應[16]。

1.2ADA的藥物代謝動力學ADA以皮下注射方式給藥，成人首次負荷劑量80mg，1wk后皮下注射40mg，此后每2wk皮下注射40mg。2歲以上兒童標準劑量為：體質量<30kg者每2wk 20mg，體質量≥30kg者每2wk 40mg[17]。健康成人單次注射40mg后，達峰濃度和達峰時間分別為4.7±1.6μg/mL和131±56h，平均半衰期2wk(10～20d)，絕對生物利用度平均64%[18]。ADA清除率為12mL/h，其在體內(nèi)受血清蛋白量、ADA抗體(anti-ADA antibodies，AAA)形成[19]、聯(lián)用其他免疫抑制劑等影響，AAA的存在決定了ADA在體內(nèi)有更高的清除率，使血中ADA濃度降低，隨著年齡增加(40～75歲)清除率逐漸減低。若患者無AAA而血清藥物濃度減低，可考慮增加劑量或縮短間隔時間[20]。0.5～10mg/kg劑量范圍內(nèi)，單次注射ADA呈線性藥動學特征，濃度呈劑量依賴性。Martín-Varillas等[21]提出ADA優(yōu)化治療方案，進行12mo足量(每2wk皮下注射40mg)ADA治療維持至少3～6mo緩解期，之后延長給藥間隔為每3wk皮下注射40mg、每4wk皮下注射40mg，每階段至少維持3mo緩解期，當給藥間隔延長至每6wk皮下注射40mg眼部仍無炎癥活動，則建議停止ADA治療，若NIU復發(fā)，則重啟每2wk皮下注射40mg初始治療方案。一項Meta分析表明，約26%和21%患者使用每2wk皮下注射40mg方案未達短期(≤6mo)及長期(≥12mo)疾病靜止狀態(tài)，提出對于每2wk給藥治療失敗的患者，采用每周給藥的升級方案可獲得更好的眼部炎癥控制[22]。

2 ADA在NIU中的臨床研究

2.1ADA在NIU中的應用VISUAL研究[11-13，23]是評價ADA治療成人NIU的Ⅲ期臨床試驗系列研究。VISUAL-Ⅰ、VISUAL-Ⅱ試驗旨在評估ADA在成人活動性及非活動性非感染性中間、后及全葡萄膜炎患者中的療效及安全性，主要觀察終點為治療失敗時間(time of treatment failure，TTF)。VISUAL-Ⅰ研究[11]納入活動性NIU患者217例，按1∶1比例隨機分為Humira?組和安慰劑組，Humira?組111例患者接受首劑皮下注射80mg，以后每2wk皮下注射40mg，所有患者初始均接受激素治療，并在15wk內(nèi)逐漸減量，該研究中治療失敗[treatment failure，TF，任一眼滿足以下任一條件：新出現(xiàn)脈絡膜視網(wǎng)膜血管病變；前房細胞或玻璃體混濁分級未下降至0.5+或以下；最佳矯正視力(BCVA)降低大于15個字符]的中位時間由安慰劑組的13wk延長至Humira?組的24wk，與安慰劑組相比，Humira?組在活動性NIU治療中發(fā)生TF的風險顯著降低(HR=0.50，95%CI0.36～0.70，P<0.001)，但不良事件(AE，1052.4/100PYvs971.7/100PY)和嚴重不良事件(sAE，28.8/100PYvs13.6/100PY)的報告更為頻繁， 其中，最常見的不良事件是注射部位反應，而兩組的嚴重感染發(fā)生率相似。VISUAL-Ⅱ[12]研究中，安慰劑組55%(61/111)出現(xiàn)TF，TF中位時間8.3mo，而Humira?組中位時間無法估算(>18mo)，僅39%發(fā)生TF，50%以上患者未發(fā)生TF(>18mo)(HR=0.57，95%CI0.39～0.84，P=0.004)。一項多中心、開放標簽的擴展研究VISUAL-Ⅲ[13]評估在符合TF標準或完成VISUAL-Ⅰ、VISUAL-Ⅱ研究但無TF的371例患者中Humira?的安全性及療效，在研究開始時接受Humira?治療的活動性NIU患者平均BCVA(LogMAR)從第0wk 0.27到第78wk 0.14，平均糖皮質激素用量從13.6mg/d減至2.6mg/d。研究表明，ADA可使活動性NIU患者達疾病靜止狀態(tài)，提高BCVA，同時減少全身皮質激素用量，可使非活動性NIU患者持續(xù)處于靜止狀態(tài)且不增加激素用量?；谏鲜鲅芯?，Humira?獲批成為目前我國首個也是唯一一個治療成人中間、后及全葡萄膜炎的生物制劑。

2.2ADA在特定類型NIU中的應用有證據(jù)表明，ADA在控制葡萄膜炎方面中度或高度有效，可顯著降低平均皮質類激素和免疫抑制劑劑量。有專家認為ADA是治療JIA相關葡萄膜炎(JIA-U)、AS和多種病因的葡萄膜炎[如結節(jié)病、Behcet病(BD)、Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)綜合征]的首選TNFi藥物，甚至可作為在其他TNFi治療失敗后的轉換治療方案[24-25]。

2.2.1Behcet病BD是一種慢性復發(fā)性血管炎性疾病，全身各器官系統(tǒng)均可受累，主要特征為復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病損及葡萄膜炎[26]。Behcet病相關葡萄膜炎(Behcet’s disease uveitis，BDU)是BD眼部受累最常見的表現(xiàn)形式，40%～60%合并全葡萄膜炎[27]。在BDU患者中60%～80%為成人發(fā)病，30%為兒童發(fā)病[28]。疾病活動期血清及房水中TNF濃度升高[29]，多項臨床研究證實ADA在難治性BDU的眼部炎癥控制、視力改善及降低復發(fā)風險方面有明顯優(yōu)勢[21，26-27，30]。

Fabiani等[27]對接受ADA治療的患者40例66眼進行多中心回顧性研究，在3mo隨訪中，85%(34/40)患者對ADA產(chǎn)生應答，與基線值相比，接受ADA治療12mo后患者BCVA明顯改善(7.4±2.9vs8.5±2.1，P=0.03)，黃斑中心凹厚度(CMT)平均減少27.27±42.8μm(P=0.006)，眼底視網(wǎng)膜血管病變患者數(shù)由基線值55%(22/40)降至2.5%(1/40)，表明ADA對治療BDU高效、安全，可長期穩(wěn)定控制眼部炎癥，并且可明顯改善視力。有研究對使用ADA治療的5例10眼兒童或青少年BDU患者進行回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，在12mo時90%(9/10)疾病靜止，24mo內(nèi)每人每年復發(fā)次數(shù)由5次減少至0.2次，炎癥完全緩解平均時間為3.4wk[28]，該研究中未觀察到與ADA相關的不良反應。Atienza-Mateo等[31]對比ADA與英夫利昔單抗(IFX)治療177例316眼難治性BDU患者的療效，其中103例患者在第0、2、6wk靜脈注射IFX，此后采取每4～8wk靜脈注射IFX 3～5mg/kg，74例患者每2wk皮下注射ADA 40mg，兩組患者前房炎癥明顯改善(ADA92.31%，IFX 78.18%，P=0.006)，BCVA有效提高，在ADA組藥物保留率更高(ADA 95.24%，IFX 84.95%)，而CMT及眼底視網(wǎng)膜血管病變組間無明顯差異，雖然ADA及IFX對難治性BDU均有效，但在隨訪1a后發(fā)現(xiàn)ADA在控制炎癥、提高BCVA方面療效更佳。

2.2.2JIA相關葡萄膜炎JIA是兒童最常見的風濕免疫性疾病，JIA-U是最常見的關節(jié)外表現(xiàn)，發(fā)生率為4%～38%[32]，發(fā)病風險主要與臨床類型、類風濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)、發(fā)病年齡(<7歲或≥7歲)和病程(≤4a或>4a)相關[33-34]，病程初期多臨床表現(xiàn)輕微或無癥狀。對于任何NIU兒童患者，均應詳細評估是否存在潛在的系統(tǒng)性疾病。JIA-U治療以局部皮質激素-全身免疫抑制治療-生物制劑逐級升級。生物制劑TNFi應選擇單抗類藥物，推薦順序為：ADA>IFX>戈利木單抗(GOL)。在某些特定類型NIU中，如BDU、JIA-U等，ADA效果強于IFX。

SYCAMORE試驗[32]是一項多中心、前瞻性、安慰劑對照研究，評估ADA聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)在2歲及以上JIA-U兒童及青少年中的有效性及安全性，將使用MTX治療的患者90例按2∶1隨機分配到ADA組(根據(jù)體質量每2wk皮下注射ADA 20mg或40mg)及安慰劑組，結果顯示聯(lián)用ADA可使治療失敗率較安慰劑組降低50%以上(27%vs60%)，有效延長TTF，減少治療失敗風險及皮質激素用量。Horton等[35]對參加SYCAMORE研究的患者28例進行5a隨訪，以評估ADA的長期安全性，對于多數(shù)兒童來說，藥物誘導的JIA-U緩解期在治療1～2a后停用ADA時并沒有得到持續(xù)，11例患者因NIU復發(fā)而重新啟用ADA。另一項研究顯示，部分患者停用ADA后3～7mo內(nèi)葡萄膜炎復發(fā)，恢復治療后炎癥逐漸減輕，并可通過調整給藥劑量和注射間隔以進一步改善炎癥的控制[36]。Cecchin等[37]對比研究ADA與IFX在154例JIA-U患者中的治療效果，95例患者采用ADA治療，59例采用IFX治療，其中69例(44.8%)患者實現(xiàn)臨床緩解，與IFX的緩解率(20.3%)相比，ADA的緩解率(60.0%)顯著優(yōu)于前者(P<0.001)。多項前瞻性及回顧性研究表明≥75%的JIA-U患者在ADA治療4～12wk后炎癥可顯著減輕[32，37-39]。

2.2.3VKH綜合征VKH綜合征是一種雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎，眼前節(jié)發(fā)展為肉芽腫性炎癥，后段可表現(xiàn)為滲出性視網(wǎng)膜脫離、視盤黃斑水腫等特征，常伴有神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)耳、皮膚毛發(fā)改變。VKH病是特殊類型NIU中常見的葡萄膜炎類型，約占20.6%[40]。炎癥反應復發(fā)與視力預后及遠期并發(fā)癥具有顯著相關性[41]，糖皮質激素為其首選藥物，但對激素治療無效、不能耐受的難治性慢性復發(fā)患者，生物制劑TNFi是控制眼部炎癥的另一選擇。

Couto等[42]對VKH綜合征患者14例28眼的回顧性研究中證實了ADA的有效性，眼部活動性炎癥數(shù)量由基線時的13例下降至使用ADA 6mo后的5例，炎癥分級由2下降至0；皮質激素中位劑量從起始時的20mg降至6mo時的4mg；視力<0.4在治療開始時為7眼，而ADA治療6mo后僅為3眼，研究者認為ADA可能是控制炎癥、減少口服激素劑量的安全有效的治療選擇，可以作為VKH患者的常規(guī)免疫抑制治療。對于使用IFX應答不充分的難治性VKH患者啟用ADA治療后，病情可達到完全臨床緩解[25]，ADA可作為其他TNFi治療失敗后的替換治療方案。

3 ADA的不良反應

Burmester等[43]報道了ADA迄今為止最大的臨床試驗安全性分析，其中包括NIU患者464例，ADA最主要的不良反應是感染，約占4.1/100PY，其次是繼發(fā)惡性腫瘤(0.7/100PY)，其他還包括機會性感染(0.4/100PY)、肺結核(0.4/100PY)、脫髓鞘疾病(0.3/100PY)等，因不良事件死亡占0.6/100PY。局部有注射相關副作用如局部紅斑、特應性皮炎、感染等。與一般人群相比，接受ADA治療的患者死亡率并無增加。VISUAL-Ⅰ[11]研究中，ADA組28例(44.9/100PY)出現(xiàn)注射部位反應，因不良事件停藥者在ADA組更為常見，包括脈絡膜新生血管、視物模糊、視力下降、疲勞、不適及自殺意念等，約占20.8/100PY，該研究還報告了18例(28.8/100PY)sAE，包括2例癌癥(胃腸道類癌、多形性膠質母細胞瘤各1例)，其他還包括活動性及潛伏性結核、脫髓鞘病變等；其中3例(2.7/100PY)檢測到AAA，TTF分別為16、44、48wk，107例未檢測到AAA的患者TTF中位時間為24wk。由于ADA為全人源單克隆抗體，因此發(fā)生自身免疫抗體和嚴重的免疫反應的機會較小，治療期間可通過監(jiān)測血清藥物濃度及AAA形成等調整給藥方案。ADA常見的注射部位局部反應可給予抗組胺藥并外用糖皮質激素得到改善。對比ADA與IFX在控制NIU復發(fā)方面表現(xiàn)出相似療效，且兩者的副作用發(fā)生率無顯著差異[44]。Cecchin等[37]發(fā)現(xiàn)ADA與IFX均可使并發(fā)癥數(shù)量減少，但ADA降低更多。

4結語

ADA已被證實對于復發(fā)難治性葡萄膜炎在緩解患者眼部炎癥，改善BCVA、減少皮質激素用量、延長治療失敗時間及降低治療失敗率等方面作用良好，可作為其他藥物控制不佳的替代治療方案。目前我國僅批準其用于治療成人中間、后及全葡萄膜炎，但已有研究表明ADA對于兒童難治性前葡萄膜炎亦具有顯著療效。其臨床研究數(shù)據(jù)有限，不良反應及并發(fā)癥不容忽視，在使用ADA治療期間，需監(jiān)測可能發(fā)生的不良事件，而長期安全性及個體化用藥方案尚有待進一步觀察研究。