我國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查現(xiàn)狀

姜海濤，李國仁

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是發(fā)生于新生兒(主要是早產(chǎn)兒或出生低體質(zhì)量兒)的主要兒童致盲性及低視力眼病，占兒童盲的6%～18%，其中30%～72%均屬于可避免、可控的致盲性眼病[1]；其對患兒的身心健康、家庭和社會帶來負(fù)面影響；我國人口基數(shù)較大，出生率相對較高，每年新生兒約為2000萬，其中早產(chǎn)兒占7%～10%，ROP的發(fā)生率為15%～20%；隨著我國生育政策調(diào)整，高齡孕產(chǎn)婦增多，早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒和高危因素兒也相應(yīng)增加，以及篩查設(shè)備的更新和進(jìn)展，重癥監(jiān)護(hù)救治水平的提高，ROP的發(fā)生率和檢出率有增加趨勢[1]。ROP的篩查是早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)和早期矯治的前提和關(guān)鍵措施，對降低兒童致盲率及視力損傷具有重要意義。本文對我國ROP篩查和發(fā)病的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為ROP的防治提供參考。

1 ROP篩查的概況

ROP主要是發(fā)生在早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒的一種未成熟視網(wǎng)膜發(fā)生異常新生血管和纖維增生性的視網(wǎng)膜病變，是導(dǎo)致兒童盲和視力損害的主要原因。1942年Terry首先發(fā)現(xiàn)并報道；1951年Heath首先提出并于1984年世界眼科學(xué)會正式定名為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，是新生兒主要“可避免”致盲性眼病。2006年WHO提出ROP是防治可避免盲和視覺損傷的工作重點(diǎn)。國內(nèi)對盲校調(diào)查顯示ROP是首位致盲原因，分別高達(dá)37.9%和32.98%[2]。2004年《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》的制定實(shí)施和2014年《指南》修正，積極推動我國ROP的篩查和防治在全國各地區(qū)逐漸開展，報道增多，但研究樣本量相對較小，篩查標(biāo)準(zhǔn)、方法、人群等存在差異。流行病學(xué)研究顯示，我國每年約有30～40萬早產(chǎn)兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，其中6%～13%伴有致盲風(fēng)險[3]。隨著早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒和高危兒的出生和存活率的增加，篩查設(shè)備的更新，ROP的發(fā)生率和檢出率有相應(yīng)增加趨勢；相對而言，ROP的防治體系、醫(yī)療資源、專業(yè)人員等，尚有差距，篩查和防治形勢和任務(wù)較為嚴(yán)峻，任重而道遠(yuǎn)[2]。

2 ROP的發(fā)病機(jī)制和高危因素

2.1ROP的發(fā)病機(jī)制ROP的發(fā)病機(jī)制有諸多學(xué)說，但尚未完全明確，其發(fā)生、進(jìn)展與眾多因素相關(guān)。胎兒足月時，視網(wǎng)膜顳側(cè)血管才發(fā)育完全。早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒由于宮內(nèi)生理性視網(wǎng)膜發(fā)育遲緩，視網(wǎng)膜血管發(fā)育延遲，尚未成熟血管化，周圍伴有大面積無血管區(qū)域；出生～矯正胎齡30～32wk，發(fā)育的血管處于相對富氧及氧療環(huán)境，促使視網(wǎng)膜血管收縮，造成視網(wǎng)膜缺氧，刺激缺氧誘導(dǎo)因子，誘發(fā)VEGF大量生成；到32～34wk，由于視網(wǎng)膜生長和高代謝速率，導(dǎo)致視網(wǎng)膜無血管區(qū)相對缺氧，誘致VEGF、IGF-1等相關(guān)細(xì)胞因子釋放及炎癥和免疫反應(yīng)，刺激未成熟視網(wǎng)膜新生血管的異常生成、過度增殖和纖維化，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展[3-4]。因此，出生胎齡小、低出生體質(zhì)量、氧過度[5]，以及VEGF、IGF-1和白介素家族等細(xì)胞因子異常[6]，都是參與ROP發(fā)生和進(jìn)展復(fù)雜過程的主要因素。

2.2ROP發(fā)生和發(fā)展的高危因素

2.2.1出生胎齡文獻(xiàn)報道，胎齡<28wk、～30wk、～32wk、～34wk、～36wk、≥36wk，ROP檢出率分別為67.1%、42.1%、15.2%、7.6%、3.9%、2.5%[7]；<28wk、～32wk、>32wk，檢出率分別占70%、26.5%、7.8%[8]；≤28wk、～32wk、～34wk、>34wk分別為75.59%、32.16%、5.36%、1.11%[9]；提示胎齡越小，ROP發(fā)病率和重度幾率越高，是主要獨(dú)立高危因素。

2.2.2出生體質(zhì)量文獻(xiàn)報道，體質(zhì)量<1000g、～1250g、～1500g、～2000g、≥2000g，ROP發(fā)病率分別為55.3%、42.8%、21.8%、5.3%、3.7%[7]；<1000g、～<1500g、～<2000g，ROP發(fā)病率分別占64.4%、21.7%、9.2%[8]；≤1000g、～1500g、～2000g、>2000g，ROP發(fā)病率分別為73.81%、30.08%、10.78%、4.81%[9]；提示體質(zhì)量越低，ROP發(fā)病率和重度幾率越高，是主要獨(dú)立高危因素。

2.2.3不合理氧療出生后高濃度和不合理的氧療，導(dǎo)致未成熟視網(wǎng)膜血管生成和抑制血管機(jī)制失衡[10]，是獨(dú)立高危因素；李秋平等[11]報道吸氧組檢出率17.3%，未吸氧組2.4%，規(guī)范氧療可降低ROP發(fā)生率。

2.2.4遺傳因素ROP是累及多個基因的病變[4]；檢測發(fā)現(xiàn)患兒有一些基因多態(tài)性或基因突變，具有較強(qiáng)的遺傳易感性。

2.2.5出生后合并癥早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒以及高危兒(指已經(jīng)發(fā)生或可能發(fā)生危重疾病而需要重癥監(jiān)護(hù)、符合高危新生兒診斷標(biāo)準(zhǔn)的新生兒)的合并癥較多，如窒息、呼吸窘迫、敗血癥、貧血、顱內(nèi)出血等，都是ROP發(fā)病的危險因素，大多需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)救治，又稱為NICU兒或病理新生兒。NICU早產(chǎn)兒，ROP的發(fā)生率高達(dá)43.7%[12]；窒息發(fā)生的概率是無窒息的2.56倍[10]。陳志偉等[3]報道ROP患兒應(yīng)用呼吸機(jī)、輸血、貧血、敗血癥的占比較高(P<0.05)，是獨(dú)立危險因素。

2.2.6母孕相關(guān)合并癥多胎妊娠、胎盤早剝、妊娠高血壓疾病、糖尿病、使用激素等，也是ROP發(fā)病的危險因素[13]。

2.2.7體質(zhì)量增長緩慢近期研究發(fā)現(xiàn)出生后體質(zhì)量增長緩慢，血清IGF-1濃度低，是與ROP發(fā)生及重度幾率密切相關(guān)的危險因素，符合率為100%[4]。

2.2.8其他因素研究顯示相關(guān)生長因子VEGF、FGF2、PIGF、PEDF、IGF-1等，參與視網(wǎng)膜病理性新生血管形成和增殖[14]；白介素家族(FGF、C-CSF、GM-CSF)參與病變的進(jìn)展過程[4]；有研究顯示高血糖癥、高同型半胱氨酸、血清微量元素以及血清谷氨酸[15]、血漿sE-選擇素[4]等均可能是ROP的危險因素，尚處于初步階段。因此，對早產(chǎn)兒，尤其高于篩查標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒，應(yīng)進(jìn)行有效評估，鑒別和篩選具有危險因素的高危兒，可提高ROP的檢出率和精準(zhǔn)度，以減少對無危險和低危險性新生兒不必要的常規(guī)眼底檢查，避免經(jīng)濟(jì)、時間、人力、資源的浪費(fèi)和檢查風(fēng)險。

3 ROP篩查的標(biāo)準(zhǔn)和方法

3.1ROP篩查的標(biāo)準(zhǔn)有效的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以“最小的人力財力投入而最大限度地避免漏診”為原則；既要及時檢出早期ROP，不會漏診閾值前及閾值病變，又要減少篩查范圍和不必要的檢查次數(shù)，避免不必要的資源浪費(fèi)、過度診療及其檢查風(fēng)險[2]，是目前篩查的策略。美國1996年制定的標(biāo)準(zhǔn)為：出生體質(zhì)量<1500g，胎齡<28wk的早產(chǎn)兒；首次檢查時間在出生后4～6wk，或矯正胎齡31wk[16]，2013年修訂為≤1500g，≤30wk[1]。我國2004年《篩查指南》的標(biāo)準(zhǔn)是出生體質(zhì)量<2000g；2014年修正為出生體質(zhì)量<2000g，或出生孕周<32wk的早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒必須篩查眼底，首次篩查在出生后4～6wk或矯正胎齡31～32wk[17]。

目前各地區(qū)，各單位的篩查標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一和規(guī)范，檢出率存在較大差異，缺乏可比性。國內(nèi)篩查標(biāo)準(zhǔn)為早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量1500g～2000g，其篩查數(shù)量多，陽性率不高；有調(diào)查顯示出生體質(zhì)量～2000g，ROP發(fā)生率為5.3%，出生胎齡～34wk，為7.6%，為避免資源的浪費(fèi)和檢查風(fēng)險，建議篩查指標(biāo)下調(diào)設(shè)定為<1500g，或<34wk較為合適[7]；但是，楊洋等[18]報道>2000g ROP發(fā)生率為1.12%；王倩等[19]報道>2000g ROP發(fā)生率為6.55%，>34wk ROP發(fā)生率為5.87%；查汝勤等[9]報道>2000g ROP發(fā)生率為4.81%，>34wk ROP發(fā)生率為1.11%；寧靜靜等[20]報道足月高危兒，34～37wk ROP發(fā)生率為1.24%，≥37wk ROP發(fā)生率為1.29%；以上提示>1500g，或>34wk及足月高危兒仍有發(fā)生ROP的風(fēng)險；按照《2014年篩查指南》的出生胎齡和體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，ROP漏診率分別為11.90%、4.29%[9]。因此，為避免漏篩，建議對超出《篩查指南》標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)評估和預(yù)測屬于具有高危因素的早產(chǎn)兒及足月兒，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大篩查范圍，進(jìn)行選擇性篩查，以提高篩查準(zhǔn)確度。但是，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為我國早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量和孕周目前尚無本質(zhì)改善，指南制定的<32wk的標(biāo)準(zhǔn)，比<35wk可減少篩查量29.1%，而避免漏篩Ⅰ期以上病變，還是符合國情的，對指導(dǎo)ROP篩查仍具有重要意義[16]。因此，篩查的標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步規(guī)范。

3.2ROP的篩查時間ROP通常最早出現(xiàn)在矯正胎齡32wk，發(fā)生、發(fā)展通常要經(jīng)過4～6wk的過程，有約85%未經(jīng)治療可自行消退并發(fā)育成完全血管化的視網(wǎng)膜，急性期消退時間為平均胎齡38.6wk，90%在出生后44wk前可以消退[16]。因此，多數(shù)學(xué)者建議初次篩查一般從出生后4～6wk，或矯正胎齡31～32wk，開始進(jìn)行規(guī)范篩查，直至出生后46wk。復(fù)查時間根據(jù)病變有無和視網(wǎng)膜血管發(fā)育程度擬定，通常定為1～3wk，及時發(fā)現(xiàn)3期病變，這是治療的關(guān)鍵，也是降低致盲率的重要措施[1]。篩查間隔時間依首次檢查結(jié)果而定，《篩查指南》定為Ⅰ區(qū)無ROP、1或2期，1次/周；Ⅰ區(qū)退行ROP，每1～2周1次；Ⅱ區(qū)2或3期，1次/周；Ⅱ區(qū)1期，每1～2周1次；Ⅱ區(qū)1期或無ROP，或Ⅲ區(qū)1、2期，可2～3wk隨診[17]。篩查結(jié)束時間和標(biāo)準(zhǔn)定為，直至周邊視網(wǎng)膜血管化，發(fā)育至鋸齒緣，輕微病變發(fā)生退行性改變[1]；或矯正胎齡45wk，無閾值前病變及閾值病變，或視網(wǎng)膜病變退行而終止檢查[17]。目前，我國的篩查、復(fù)查和終止篩查時間與國外基本一致[21]。

3.3ROP的篩查方法目前常用的眼底檢查手段是雙目間接檢眼鏡(BIO)和數(shù)字化廣域眼底成像系統(tǒng)(RetCam)，都是ROP篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。BIO具有經(jīng)濟(jì)、便捷的特點(diǎn)，輔助使用鞏膜壓迫器，可提高周邊病變的診斷準(zhǔn)確率。RetCam是目前最先進(jìn)的眼疾篩查設(shè)備，主要用于篩查眼底病變，靈敏度、特異度為100%、96%[1]，其具有觀察范圍廣、操作簡便、檢查快速，實(shí)時圖像直觀清晰，圖片易保存分析，檢查結(jié)果精確度更高，提供方便、快捷的分析和診斷、有良好的安全性和準(zhǔn)確性等優(yōu)點(diǎn)，是一種客觀、無損傷的檢查方法。對照研究顯示雙目間接檢眼鏡和RetCam對ROP準(zhǔn)確診斷的敏感度、特異度分別為100%、99.51%，診斷一致率為97.3%[22]；不良事件發(fā)生率分別為0.22%、0.18%，安全性相當(dāng)[22]；因此，RetCam有可能逐漸取代BIO的趨向[2]。但是，RetCam圖像存在盲區(qū)，缺乏立體感，對眼底病變的漏診率、誤診率分別為3.53%、6.67%[23]；假陽性率為3.57%[22]；有人建議聯(lián)合應(yīng)用，有助于提高ROP的診斷率[1]。近年便攜式廣域眼底成像系統(tǒng)(PanoCam LT)可在床旁或暖箱內(nèi)對高危兒進(jìn)行檢查，診斷ROP的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率分別為97.6%、100.0%、0、2.4%，效用一致，具有推廣優(yōu)勢[12]。目前《指南》推薦使用BIO，是基層醫(yī)院較為適用的檢測方法[2]。有人提出，為確定ROP的分期、鑒別診斷和手術(shù)預(yù)后評估，可針對性選擇試行CDFI、OCT或FFA作為輔助檢查，但不適用作常規(guī)篩查[16]。

4 ROP篩查和發(fā)病的現(xiàn)狀

目前，國內(nèi)外尚無以人群為基礎(chǔ)的大規(guī)模ROP流行病學(xué)調(diào)查資料和發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)。1980年代，歐美國家早產(chǎn)兒中ROP的發(fā)生率為10%～34%。美國1950年代對高危早產(chǎn)兒進(jìn)行篩查，ROP的檢出率為50%；隨著篩查和治療體系的建立和完善，發(fā)病率已降至較低水平，1965年降至4%，2009年為0.17%[2]。

國內(nèi)1994年黎曉新教授首次報道ROP，2004年以前僅少數(shù)地區(qū)，大的單位開展篩查，相關(guān)報道少見。隨著2004年《防治指南》和2014年《篩查指南》的制定和實(shí)施，要求對具有高危因素的新生兒盡早篩查，以及RetCam應(yīng)用，積極推動篩查工作逐漸在全國各地區(qū)開展。儲昭節(jié)等[13]檢索國內(nèi)文獻(xiàn)(1994/2010年)顯示1980/1990年代少見報道；～2004年報道為11篇，～2010年報道54篇；王雨生等[2]檢索～2004年30篇，～2010年280篇；本文檢索1990/2003年篩查相關(guān)報道35篇，2004/2011年273篇，2012/2019年531篇；顯示已遍及我國17個省市區(qū)，主要集中于東部發(fā)達(dá)地區(qū)，以省會城市醫(yī)院為主，西部地區(qū)鮮見報道[13]，其與地區(qū)的篩查理念、設(shè)備條件、專業(yè)人員和技術(shù)水平的限制相關(guān)，與相應(yīng)地區(qū)年度人均生產(chǎn)總值(APGDP)呈負(fù)相關(guān)。因此，目前ROP篩查工作的開展尚不普遍，也不均衡，覆蓋面及普及率有待提高。

20世紀(jì)90年代ROP患者少見；2004/2006年北京ROP的發(fā)生率為10.8%，重度為3.6%[11]；～2009年篩查檢出率為5.5%～23%[7]。儲昭節(jié)等[13]統(tǒng)計1994/2010年17個地區(qū)50多家醫(yī)院，篩查的檢出率為2.2%～48.7%，其中華東地區(qū)，是全國篩查較早且較普及的地區(qū)，檢出率2.33%～48.7%；華南地區(qū)，篩查較為普及，檢出率2.2%～25.4%；華北地區(qū)，北京篩查較早，檢出率6.4%～30.15%；華中地區(qū)，檢出率3.09%～26.4%；西北地區(qū)、東北地區(qū)，開展較少，檢出率分別為13.4%～41.9%、22.7%；西南地區(qū)篩查資料尚缺乏。陳新科等[24]統(tǒng)計2002/2011年19個省市，檢出率為1.54%～46.25%；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變多中心調(diào)查協(xié)作組[7]統(tǒng)計2010/2012年7個地區(qū)22家單位，檢出率為15.2%(2.8%～31.3%)；我院檢出率為17.57%[25]。各地區(qū)ROP檢出率相差懸殊，多數(shù)單位報道檢出率為10%～20%；差異原因可能與報道年代、篩查對象、方法、標(biāo)準(zhǔn)、患兒來源、人群因素以及各級醫(yī)院的救治水平、檢查者的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)[13]，與地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平(APGDP)呈負(fù)相關(guān)[7，24]。

5結(jié)語

我國ROP的篩查和防治已取得成效，但篩查開展不均衡，覆蓋面和篩查率有待提高，篩查標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一、規(guī)范，篩查形勢嚴(yán)峻，任務(wù)繁重；因此，建議考慮王雨生[26]提出構(gòu)建ROP三級防治網(wǎng)的設(shè)想和探索，依托我國醫(yī)院等級分類和分級診療模式的構(gòu)架，建立早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查組織和信息管理系統(tǒng)。隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和十四五規(guī)劃的公布實(shí)施，建議逐漸將ROP篩查和防治列入新生兒疾病篩查的系統(tǒng)化社會優(yōu)生工程；相應(yīng)發(fā)展區(qū)域經(jīng)濟(jì)，加大社會投入，構(gòu)建防治體系，培養(yǎng)專業(yè)人員，規(guī)范技術(shù)培訓(xùn)，以適應(yīng)篩查和防治的形勢；積極開展互聯(lián)網(wǎng)+遠(yuǎn)程醫(yī)療篩查模式；陳亦棋等[27]報道遠(yuǎn)程篩查的靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值較高，分別為99.39%、99.63%、94.44%、99.48%，準(zhǔn)確性及性價比較高，有助于實(shí)現(xiàn)篩查-診斷-干預(yù)-隨訪-質(zhì)量控制和后續(xù)管理一體化的區(qū)域化網(wǎng)絡(luò)管理體系，達(dá)到篩查規(guī)范，數(shù)據(jù)共享，提高不同級別醫(yī)院對ROP診斷“同質(zhì)化”，使ROP得到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)、早矯治，實(shí)現(xiàn)減少“可避免盲和視力損傷”的戰(zhàn)略目標(biāo)。