治療幽門螺桿菌感染的最新研究進(jìn)展

謝 淋，何 敏，龍 瓊

（1.貴陽市花溪區(qū)人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550025；2. 貴州理工學(xué)院，貴州 貴陽 550003）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性螺旋狀微嗜氧菌。Hp 感染與多種胃部疾病（如慢性胃炎、胃潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌）及胃外疾病（如缺鐵性貧血）的發(fā)生密切相關(guān)。有報(bào)道稱，全球約有一半人口存在Hp 感染，且各地區(qū)Hp 感染的發(fā)生率有所差異，其中發(fā)展中國家Hp 感染最為嚴(yán)重[1]。對(duì)Hp 感染進(jìn)行積極的治療對(duì)防治慢性胃炎、胃潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病至關(guān)重要。目前，臨床上治療Hp 感染時(shí)存在的主要問題是Hp 對(duì)抗生素的耐藥性。世界衛(wèi)生組織（WHO）最新的報(bào)告顯示，在WHO 覆蓋的所有區(qū)域內(nèi)，Hp對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的一級(jí)和二級(jí)耐藥率均超過15%（警戒水平）[2]。2017 年，克拉霉素被WHO 列入治療Hp 耐藥菌優(yōu)先抗生素名單中。采用基于質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的三聯(lián)療法治療Hp 感染的成功率較低。大多數(shù)研究中通過進(jìn)行意向治療分析（intention to treatment，ITT）發(fā)現(xiàn)，采用基于PPI 的三聯(lián)療法治療Hp 感染的成功率低于80%[3]。2012 年，馬斯特里赫特Ⅳ/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告建議，對(duì)于Hp 對(duì)克拉霉素耐藥率在15% 以上的地區(qū)，含克拉霉素的PPI 三聯(lián)療法應(yīng)予以廢棄[4]。含鉍劑的四聯(lián)療法因具有高效、安全及患者的耐受性高等優(yōu)點(diǎn)，被推薦為治療Hp 感染的一線方案。最近，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)Hp 感染的治療進(jìn)行了一些較為廣泛的研究，以評(píng)估用其他治療方案（如序貫療法、伴同療法、大劑量PPI- 阿莫西林雙重療法、益生菌補(bǔ)充療法、益生菌聯(lián)合含鉍級(jí)的四聯(lián)療法等）治療Hp 感染的效果。本文就國內(nèi)外治療Hp 感染的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 用西藥治療Hp 感染

1.1 含鉍劑的四聯(lián)療法

鉍劑是一類胃黏膜保護(hù)劑，能在酸性環(huán)境中產(chǎn)生沉淀，形成彌散性的保護(hù)層并覆蓋于潰瘍面上，進(jìn)而可促進(jìn)潰瘍面的再生及愈合。此藥可抑制Hp 產(chǎn)生蛋白酶、尿激酶和磷脂酶，進(jìn)而可起到抗Hp 的作用。但單用鉍劑治療Hp 感染的成功率僅為16% ～20%。有報(bào)道稱，添加鉍劑的三聯(lián)療法可將Hp 感染治療的成功率提升至30%～40%[5]。Ko 等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)分析，以評(píng)估非抗生素補(bǔ)充劑（鉍劑）作為根除Hp 一線藥物的療效，在該研究中共納入25 個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（3990 名患者），研究的結(jié)果顯示，含鉍劑的四聯(lián)療法組患者Hp 的根除率為85.8%，顯著高于非含鉍劑的四聯(lián)療法組患者（其Hp 的根除率為74.2%）。此外，一項(xiàng)體外研究證實(shí)，用鉍劑治療Hp 感染可降低Hp 宿主細(xì)胞的黏附力及Hp 的氧化應(yīng)激防御能力[7]。我國在2012 年的第四次全國Hp 感染處理共識(shí)報(bào)告中就已經(jīng)推薦將含鉍劑的四聯(lián)療法作為Hp 感染患者的一線治療方案。

1.2 序貫療法

臨床上治療Hp 感染的傳統(tǒng)經(jīng)典序貫療法是：共治療10 d，在治療的前5 d 采用PPI+ 阿莫西林進(jìn)行初始治療，在治療的后5 d 采用PPI+ 克拉霉素+ 甲硝唑（或替硝唑）的三聯(lián)療法進(jìn)行治療。Abuhammour 等[8]將485 名Hp 感染患者分為兩組，一組采用序貫療法進(jìn)行治療，一組采用標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，采用序貫療法進(jìn)行治療的患者Hp 的根除率高達(dá)84.6%，顯著高于采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者（其Hp 的根除率為68%），且接受序貫治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)更少，用藥的安全效果更。Gatta 等[9]對(duì)3011 例Hp 感染患者進(jìn)行 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，采用序貫療法進(jìn)行治療的患者Hp 的根除率高達(dá)91%，而采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者Hp 的根除率僅有75.7%。目前，國外已普遍將序貫療法作為采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療Hp感染失敗的一種補(bǔ)救措施。

1.3 伴同療法

近年來，常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對(duì)Hp 的根除效果逐漸下降，已不再適合作為治療Hp 感染的一線方案。1998 年德國的Treiber 等[10]首次報(bào)道了采用伴同療法治療Hp 感染，并發(fā)現(xiàn)采用該療法治療Hp 感染時(shí)患者Hp 的根除率可達(dá)到90%。Gisbert 等[11]通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，采用伴同療法進(jìn)行治療的Hp 感染患者Hp 的根除率高達(dá)90%，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)其Hp 的根除率可逐漸提高，而采用常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者Hp 的根除率僅為78%。在根除Hp 方面，伴同療法與序貫療法所取得的療效相似。在Hp 對(duì)甲硝唑及克拉霉素耐藥的地區(qū)，與采用序貫療法治療Hp 感染相比，采用伴同療法治療此病時(shí)患者Hp 的根除率更高。

1.4 益生菌

益生菌是一類對(duì)人體有益的活性微生物，能改善人體內(nèi)的微生態(tài)平衡。益生菌可部分甚至完全替代抗生素用于治療Hp 感染。Iakovenko 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與采用常規(guī)的三聯(lián)療法治療Hp 感染相比，采用益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法治療Hp 感染的效果更好，能將患者Hp 的根除率提高至89.1%，且聯(lián)用益生菌的患者腹瀉、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。既往的研究表明，用益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法治療Hp 感染是相對(duì)安全的，但關(guān)于益生菌在Hp 感染治療中的應(yīng)用還存在諸多問題（如益生菌的適應(yīng)證、種類選擇、用藥時(shí)機(jī)的選擇、用藥劑量及療程等），這些問題有待于通過進(jìn)一步研究來解決。

1.5 維生素

維生素C、維生素E 能消除胃液中的活性氧，減少胃液中的硝胺，有助于預(yù)防胃癌的發(fā)生。Li 等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)樣本量較大的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估為Hp 感染患者補(bǔ)充維生素對(duì)其胃癌發(fā)病率和致死率的影響。在該試驗(yàn)中共有1130 名感染Hp 的受試者接受了Hp 根除治療，共有1677 名受試者在接受Hp 根除治療的同時(shí)使用250 mg/d 的維生素C、100 U/d 的維生素E、37.5 mg/d 的硒和7.5 mg/d的β- 胡蘿卜素（維生素和硒共補(bǔ)充7.3 年，β- 胡蘿卜素共補(bǔ)充6 個(gè)月）進(jìn)行治療。試驗(yàn)的結(jié)果顯示，接受Hp 根除治療2 周、補(bǔ)充維生素和硒7.3 年可降低Hp 感染患者胃癌的發(fā)病率和致死率。此外還有報(bào)道稱，維生素C 和維生素E 對(duì)Hp 和中性粒細(xì)胞的活性具有抑制作用。Hp 感染患者體內(nèi)維生素C 和維生素E 的水平可明顯下降，而將Hp 根除后其體內(nèi)維生素C 和維生素E 的水會(huì)明顯升高。

1.6 胃黏膜保護(hù)劑

Hp 在進(jìn)入胃內(nèi)后主要黏附于胃黏膜組織表面，其產(chǎn)生的各種毒素可對(duì)胃黏膜組織產(chǎn)生一系列的損傷。胃黏膜保護(hù)劑能預(yù)防和治療胃黏膜損傷，保護(hù)和增強(qiáng)胃黏膜的防御機(jī)能，促進(jìn)潰瘍胃黏膜的修復(fù)及愈合。Kim 等[14]將Hp 感染患者分為兩組，一組采用標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法進(jìn)行治療，一組采用依卡倍特鈉聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，采用依卡倍特鈉聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者Hp的根除率高達(dá)88.6%，顯著高于單純采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者（其Hp 的根除率為78.8%）。Wang 等[15]對(duì)1808 例Hp 感染患者進(jìn)行Meta 分析的結(jié)果顯示，單純采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者Hp 的根除率為74.55%，采用依卡倍特鈉聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法進(jìn)行治療的患者Hp 的根除率達(dá)到84.5%。由此可見，用胃黏膜保護(hù)劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療Hp 感染具有一定的可行性。

2 用中醫(yī)藥療法治療Hp 感染

研究發(fā)現(xiàn)，烏梅、黃芩、白芍等中藥具有促進(jìn)胃黏膜愈合、增強(qiáng)胃腸功能的作用。將烏梅、黃芩、白芍等中藥與含PPI 或鉍劑的抗生素療法聯(lián)用，可顯著提高Hp 感染患者Hp 的根除率。張萬岱等[16]研究證實(shí)，連翹、大蒜汁液、黃連、黃芪、黃柏、大黃等18 種中藥單體對(duì)Hp 均有較好的抑制作用。此外，針刺療法也是中醫(yī)治療Hp 感染的常用手段之一。其主要治療機(jī)理是：通過刺激人體局部腧穴調(diào)節(jié)人體的氣血陰陽平衡，以達(dá)到抑制胃酸分泌、提高胃液酸堿度（Hydrogen ion concentration，pH）及破壞Hp 生存環(huán)境的目的[17]。與用西藥治療Hp 感染相比，用中醫(yī)藥療法治療此病具有操作簡(jiǎn)便、安全性高及價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。

3 用口腔潔治術(shù)治療Hp 感染

Dye 等[18]在牙周疾病與Hp 感染相關(guān)性的研究中指出，Hp 感染多起源于口腔，Hp 從口腔進(jìn)入胃內(nèi)之后可引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)。目前這一說法已被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可。Karaca 等[19]認(rèn)為，口腔中的Hp 與胃內(nèi)的Hp 存在密切的相關(guān)性。國內(nèi)外的相關(guān)研究表明，強(qiáng)化口腔局部治療及護(hù)理有利于提高胃內(nèi)Hp 的根除率，并能降低Hp 感染的復(fù)發(fā)率。因此，臨床上在治療Hp 感染失敗后除了要考慮Hp 對(duì)抗生素的耐藥性外，還要考慮與患者存在口腔內(nèi)Hp 感染有關(guān)，并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的口腔潔治，以進(jìn)一步提高其胃內(nèi)Hp的根除率。

4 Hp 疫苗在預(yù)防Hp 感染中的應(yīng)用

2006 年，國內(nèi)第三軍醫(yī)大學(xué)鄒全明教授課題組研制的口服重組Hp 分子內(nèi)佐劑疫苗已完成三期臨床試驗(yàn)[20]。通過進(jìn)行臨床試驗(yàn)可知，該疫苗具有良好的安全性，其保護(hù)率可達(dá)到72%。2015 年，Zeng 等[21]為4464 名6 ～15 歲兒童中的4403 名兒童接種了重組Hp 分子內(nèi)佐劑疫苗，結(jié)果顯示，接種1年后該疫苗的保護(hù)率為71.8%，接種3 年后其保護(hù)率為55%。這說明，該疫苗在預(yù)防Hp 感染方面可發(fā)揮重要作用。雖然近年來國內(nèi)外對(duì)Hp 疫苗的研究已取得了一些突破性進(jìn)展，但Hp 疫苗的種類較多，如何選擇一種安全、高效、低毒的Hp 疫苗還需進(jìn)一步深入研究。

5 總結(jié)

近年來，隨著Hp 對(duì)克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林等抗生素耐藥率的逐年增加，使得標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在Hp 感染治療中的優(yōu)勢(shì)逐漸減弱。采用含鉍劑的四聯(lián)療法治療Hp 感染可取得較好的效果。用VPZ 和高劑量的PPI 治療Hp 感染目前獲得了較好的效果，但其療效需要更多的臨床數(shù)據(jù)加以佐證。用益生菌和維生素治療Hp 感染可取得一定的效果，但具體用藥方案仍需進(jìn)一步探討及完善。如果對(duì)傳統(tǒng)的三聯(lián)療法進(jìn)行調(diào)整和加強(qiáng)，聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑、中藥、口腔潔治術(shù)等形成新的療法，可能在治療Hp 感染方面發(fā)揮更顯著的作用。2011 年，臺(tái)灣學(xué)者Hsu 等[22]提出了用混合療法治療Hp 感染，具體的治療方法是：在總療程（14 d）的前7 d 為患者采用PPI+ 阿莫西林進(jìn)行治療，后7 d 為其采用經(jīng)典的伴同療法進(jìn)行治療，治療后患者Hp 的根除率高達(dá)99.1%。Villoria 等[23]通過對(duì)臨床上治療Hp 感染的方法進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在采用含PPI 的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療Hp感染時(shí)，適當(dāng)提高PPI 的劑量可顯著提高Hp 的根除率（可提高6%～10%）。Sezgin 等[24]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，采用大劑量奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林的序貫療法治療Hp 感染可顯著提高患者Hp 的根除率。現(xiàn)階段，關(guān)于大劑量應(yīng)用PPI 以提高Hp 根除率的可行性還存在爭(zhēng)議，需通過進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究來佐證。Vonoprazan（VPZ）是一種新型的強(qiáng)酸抑制劑，于2015 年在日本上市。與傳統(tǒng)的PPI 相比，VPZ 對(duì)胃酸的抑制作用更快、更強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。最近的一項(xiàng)研究指出，與采用含PPI 的三聯(lián)療法治療Hp 感染相比，采用含VPZ 的三聯(lián)療法治療此病可進(jìn)一步提高患者Hp的根除率[25]。需要注意的是，除了制定新的療法和開發(fā)新的抗Hp 藥物以外，建立不同地區(qū)Hp 感染的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)庫在治療Hp 感染方面也能發(fā)揮十分重要的作用。