右美托咪定在腹部手術(shù)輔助麻醉中的應(yīng)用及對多器官保護(hù)作用的研究

梁第杰，梁開遠(yuǎn)

（貴港市人民醫(yī)院，廣西 貴港 537100）

右美托咪定（dexmedetomidine）是一種α2腎上腺素能受體激動劑，其分子式為C13H16N2。此藥主要作用于α2腎上腺素能受體，具有高效性及高選擇性，可起到良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。此藥還可降低交感神經(jīng)的張力，起到一定的抗焦慮作用，且不會引起呼吸抑制[1]。右美托咪定被認(rèn)為是具有廣泛應(yīng)用前景的臨床麻醉輔助用藥[2]。此藥于1999 年首次獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證，成為重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者的鎮(zhèn)靜用藥，并于2008 年正式獲批成為外科手術(shù)的麻醉輔助用藥[3-4]。腹部手術(shù)（包括肝膽胰系統(tǒng)手術(shù)、消化道手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)等）在外科手術(shù)中的占比較高。臨床實踐證實，對接受腹部手術(shù)的患者進(jìn)行全身麻醉后其并發(fā)癥較多，而為其應(yīng)用右美托咪定能對其多器官起到保護(hù)作用，可顯著降低其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。在本文中，筆者就右美托咪定在腹部手術(shù)輔助麻醉中的應(yīng)用及其對多器官的保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1 右美托咪定的藥理學(xué)

臨床研究證實，右美托咪定可通過多重機(jī)制起到快速鎮(zhèn)靜的作用。右美托咪定為α2腎上腺素能受體激動劑，可直接作用腦干中的藍(lán)斑核α2受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，影響人體的覺醒活動。另一方面，右美托咪定還可與G 蛋白偶聯(lián)，抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP 的濃度，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性鉀通道的開放，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子的外流并抑制鈣離子的內(nèi)流，減少遞質(zhì)的釋放，激發(fā)非快眼動睡眠狀態(tài)并使機(jī)體維持這一狀態(tài)，進(jìn)而可發(fā)揮鎮(zhèn)靜的作用[5-6]。在所用的α2腎上腺素能受體激動劑中，右美托咪定對腎上腺素能受體的選擇性最強(qiáng)。與臨床上已應(yīng)用幾十年的可樂定相比，右美托咪定對α2腎上腺素能受體的選擇性更強(qiáng)，因而可減弱其對呼吸的抑制作用，用藥的安全性更高[7]。

2 右美托咪定的藥代動力學(xué)

右美托咪定的給藥方式較多，可經(jīng)靜脈給藥、經(jīng)鼻給藥、肌內(nèi)注射給藥或口服給藥。此藥主要經(jīng)肝臟代謝，故口服給藥的生物利用率較低，僅為16%左右。在術(shù)前麻醉及圍手術(shù)期的鎮(zhèn)靜中，右美托咪定最常見的給藥方式為經(jīng)靜脈給藥。此藥經(jīng)靜脈給藥后起效的時間僅為15 min，血藥濃度達(dá)到峰值的時間為1 h 左右，可滿足臨床上大部分全麻手術(shù)的需要[8-9]。有研究顯示，右美托咪定經(jīng)靜脈途徑進(jìn)入人體后可快速分布全身，其分布半衰期約為6 min，時量相關(guān)半衰期為2.1 ～3.1 h，其表觀分布容積與患者的體重有關(guān)，其穩(wěn)態(tài)分布容積約為1.31 ～2.46 L/kg（90 ～194 L），但其在不同疾病患者外周血中的藥代動力學(xué)參數(shù)存在較大差異[10]。

3 右美托咪定在肝臟手術(shù)中對其他器官的保護(hù)作用

右美托咪對肝臟以外器官保護(hù)作用的研究主要集中在保護(hù)腎臟方面。張宇等[11]通過對40 例接受肝臟移植手術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)中進(jìn)行常規(guī)麻醉的患者相比，術(shù)中采用右美托咪定進(jìn)行輔助麻醉的患者在新肝期30 min、新肝期6 h、術(shù)后24 h 及術(shù)后1 周其靜脈血中胱抑素C、肌酐、尿素氮的水平均明顯降低，新肝期6 h 及術(shù)后24 h 其內(nèi)生肌酐清除率均明顯升高，其尿微量蛋白的水平明顯降低。這說明，在進(jìn)行肝臟移植手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定可對腎臟起到保護(hù)作用。這一作用機(jī)制可能是右美托咪定能通過激動α2腎上腺素能受體抑制血管緊張素的分泌，降低交感神經(jīng)的興奮程度，從而增加腎動脈的血流量。國內(nèi)另有學(xué)者研究證實，對接受肝部分切除術(shù)后的患者進(jìn)行腹橫肌平面阻滯聯(lián)合右美托咪定復(fù)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果顯著，能有效地降低其術(shù)后48 h 內(nèi)視覺模擬評分法（VAS）的評分和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分，且有助于縮短其術(shù)后排氣的時間、進(jìn)食的時間及住院的時間[12]。這說明，在對患者進(jìn)行肝部分切除術(shù)后對其實施腹橫肌平面阻滯聯(lián)合右美托咪定復(fù)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛能顯著減輕其術(shù)后的疼痛感，縮短其術(shù)后恢復(fù)的時間。究其原因主要是，采用此方法對患者進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛能減少其舒芬太尼的用量，增強(qiáng)其胃腸動力，并抑制其手術(shù)創(chuàng)口炎性因子的分泌，加速其創(chuàng)口愈合。有報道稱，為肝缺血再灌注損傷大鼠應(yīng)用右美托咪定可對其肝臟起到明顯的保護(hù)作用，能減輕其肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中引發(fā)的肝細(xì)胞凋亡[13-14]。王菲等[15]研究發(fā)現(xiàn)，為接受自體原位肝移植的大鼠應(yīng)用右美托咪定可減輕其腎損傷。這一保護(hù)機(jī)制可能是右美托咪定能抑制腎臟JAK/STAT 信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)及其磷酸化，減輕腎臟的炎癥反應(yīng)，減少腎缺血- 再灌注所導(dǎo)致的腎小管細(xì)胞凋亡。李琳等[16]研究指出，為接受肝部分切除術(shù)的老年大鼠應(yīng)用右美托咪定能減輕其術(shù)后的認(rèn)知功能障礙，增強(qiáng)其術(shù)后的空間探索能力和記憶力。通過上述研究可知，用右美托咪定對接受肝臟手術(shù)的患者進(jìn)行輔助麻醉能減輕其術(shù)后的腎功能損傷及認(rèn)知功能障礙。

4 右美托咪定在胃腸手術(shù)中對其他器官的保護(hù)作用

右美托咪定在胃腸手術(shù)中的應(yīng)用較為廣泛。陳秋紅等[17]研究證實，對患者進(jìn)行腹腔鏡胃腸腫瘤切除術(shù)后為其應(yīng)用1.5 ～2 μg/kg 的右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼（或布托啡諾）進(jìn)行鎮(zhèn)痛可顯著增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果。張先杰等[18]對180 例擇期進(jìn)行腹腔鏡下胃腸腫瘤切除術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中為其應(yīng)用右美托咪定和烏司他丁可顯著降低其術(shù)后譫妄的發(fā)生率。有學(xué)者對腸缺血再灌注損傷小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠發(fā)生腸缺血- 再灌注后，其腸黏膜屏障的完整性會遭到嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致其腸系膜血管收縮、血流減少、腸黏膜水腫，這種病理改變會在短時間內(nèi)影響其腸道菌群，導(dǎo)致其腸道菌群移位，嚴(yán)重者可發(fā)生腸源性敗血癥，而采用右美托咪定對此類小鼠進(jìn)行預(yù)處理后，其在發(fā)生腸缺血-再灌注后的各項炎癥指標(biāo)（包括丙二醛、髓過氧化物酶）均明顯下降，其回腸黏膜細(xì)胞凋亡的情況亦顯著減少[19-20]。有研究指出，老年人多合并心肺系統(tǒng)疾病（即使老年人無明顯的心肺系統(tǒng)疾病，其心肺系統(tǒng)的功能也會明顯下降），因此其術(shù)中易發(fā)生心血管不良事件[21]。趙津津等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在對老年胃腸道疾病患者進(jìn)行手術(shù)時為其靜脈泵注0.3 μg·kg-1·h-1的右美托咪定可穩(wěn)定其心率和平均動脈壓，提升其血氧飽和度，避免其因出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、凋亡。劉銘等[23]研究指出，為接受胃腸腫瘤根治術(shù)的老年患者應(yīng)用右美托咪定可改善其術(shù)后的認(rèn)知功能。原因可能是，右美托咪定能維持患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)的穩(wěn)定，擴(kuò)張其腦血管，提高其血氧分壓，保障其術(shù)中的腦氧代謝，減少麻醉及手術(shù)對其神經(jīng)系統(tǒng)造成的損傷。田樵等[24]采用右美托咪定對接受胃腸腫瘤手術(shù)的患者進(jìn)行輔助麻醉，并對其術(shù)后的睡眠質(zhì)量與心理狀態(tài)進(jìn)行跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定對其進(jìn)行輔助麻醉有助于改善其術(shù)后的睡眠質(zhì)量和心理狀態(tài)，促進(jìn)其早日康復(fù)。

5 右美托咪定在婦產(chǎn)科手術(shù)中對其他器官的保護(hù)作用

有研究證實，在對患者進(jìn)行婦科手術(shù)時于麻醉前或手術(shù)過程中為其靜脈泵注右美托咪定能顯著降低其術(shù)后6 h 內(nèi)的疼痛感，提高其術(shù)后的舒適度和對鎮(zhèn)痛效果的滿意度，且能降低其麻醉蘇醒期氣道不良反應(yīng)的發(fā)生率[25-26]。Hofer等[27]研究指出，在進(jìn)行婦科手術(shù)時為患者應(yīng)用右美托咪定能改善其術(shù)后的免疫功能、血流動力學(xué)指標(biāo)及睡眠質(zhì)量。通過進(jìn)行動物實驗可知，右美托咪定可降低膿毒癥大鼠血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，提高其血清中抗炎因子IL-10 的表達(dá)，但這一作用的機(jī)制尚未完全明確。郭文龍等[28]研究指出，為接受婦科腹腔鏡手術(shù)的患者應(yīng)用右美托咪定能抑制其體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，提高其痛閾值，減輕其術(shù)后的疼痛感。皮治兵等[29]對126 例老年患者進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)時為其應(yīng)用右美托咪定，結(jié)果證實應(yīng)用右美托咪定可改善其術(shù)后的免疫功能。右美托咪定還可應(yīng)用于產(chǎn)科手術(shù)中。與進(jìn)行其他外科手術(shù)不同，進(jìn)行產(chǎn)科手術(shù)時不僅要考慮產(chǎn)婦體循環(huán)的穩(wěn)定，還需考慮手術(shù)及藥物對其胎兒產(chǎn)生的影響。有報道稱，在產(chǎn)科手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定不僅能增強(qiáng)產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛效果，降低其術(shù)中寒戰(zhàn)及產(chǎn)后出血的發(fā)生率，還能減輕其氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制其交感神經(jīng)的興奮性，促進(jìn)其體內(nèi)催乳素的分泌，提高其母乳喂養(yǎng)的成功率[30-32]。

6 小結(jié)

右美托咪定是一種高選擇性、高特異性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮等作用。由以上論述可知，在對患者進(jìn)行腹部手術(shù)時為其應(yīng)用右美托咪定可通過多重機(jī)制（如抑制炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定血流動力學(xué)指標(biāo)等）對其多器官進(jìn)行保護(hù)。此藥有可能作為腹部手術(shù)麻醉中的常規(guī)用藥，但其對多器官的保護(hù)作用仍需進(jìn)行進(jìn)一步的探索研究。