雌激素、同型半胱氨酸與絕經期女性罹患心腦血管疾病的相關性研究

牛若男，陳 霞

（1. 南京中醫藥大學研究生院，江蘇 南京 210000 ；2. 南京市中醫院婦科，江蘇 南京 210000）

絕經期女性較易罹患心腦血管疾病。雌激素可通過對血管內皮的保護作用有效地預防女性心腦血管疾病的發生。有研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是誘發心腦血管疾病的獨立危險因素之一，可拮抗雌激素對血管內皮的保護機制。雌激素與HCY 的水平呈負相關，但兩者之間相互作用的機制尚不明確。雌激素可在基因或基礎代謝等方面影響HCY 的合成及代謝，削弱HCY 對血管內皮功能損害的程度，進而降低女性心腦血管疾病的發病率。本文主要是探討絕經期女性罹患心腦血管疾病與其體內雌激素和HCY 水平之間的關系、雌激素和HCY 對心腦血管疾病的作用機制。

1 女性罹患心腦血管疾病與其體內雌激素水平和HCY 水平的關系。

相關的統計數據表明，不同人群中心腦血管疾病的發病率存在明顯的差異。絕經前女性心腦血管疾病的發病率極低，僅為同齡男性心腦血管疾病發病率的1/10 ～3/10，但絕經后女性心腦血管疾病的發病率則與同齡男性心腦血管疾病的發病率相當[1]。女性心腦血管疾病的發病年齡較男性心腦血管疾病的發病年齡晚5 ～10 年[2]。有研究發現，女性與男性心腦血管疾病的發病率及發病時間的差異，主要與女性在圍絕經期體內雌激素水平的波動密切相關。從45 歲左右起，女性的卵巢功能開始逐漸衰退，其體內卵泡的數目逐漸減少，雌激素的水平不斷下降，進而出現月經失調、心煩焦慮、潮熱盜汗、失眠多夢等圍絕經期綜合征的癥狀。此時心腦血管疾病的發生率也顯著增加。女性雌激素的水平下降，可導致血脂異常、體重增加、代謝功能紊亂，增加其發生心腦血管疾病的風險[3]。雌激素水平的降低、合并有高血壓、高脂血癥、糖尿病將極大增加女性遠期罹患心血管疾病的幾率[4]。大量的研究結果表明，對圍絕經期女性進行激素治療，不僅可減少其抑郁、焦慮等不良情緒的發生，還可通過調節血壓及脂代謝起到保護心腦血管的作用[3]。近十幾年來，有關HCY 的研究結果已證實，HCY 的水平與心腦血管疾病的發生密切相關。該指標在預測血管性疾病的發生、發展及預后評估等方面均具有重要的作用。血漿中HCY 的含量升高可促進機體的氧化應激反應（包括線粒體氧化應激反應、內質網氧化應激反應等），同時還會下調機體抗氧化應激反應防御系統的能力[4]。血漿中HCY 的含量升高可介導機體的炎癥反應，損傷內皮細胞，使內皮細胞的功能不全，甚至凋亡，進而促進心腦血管疾病的發生與發展[5]。目前，臨床上對血漿HCY 水平的正常參考范圍仍存在爭議[6]。普遍的觀點認為，人空腹血漿中HCY 的含量介于5 ～15 μmol/L 之間，當其HCY的水平≥15 μmol/L 時，即可診斷其患有高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHCY）。

2 雌激素和HCY 對心腦血管疾病的作用機制。

2.1 雌激素和HCY 對血管內皮細胞與血管平滑肌細胞的作用機制

雌激素具有抗氧化作用，可直接作用于血管內皮細胞和平滑肌細胞，保護內皮細胞的結構，維持內皮功能的穩定，進而延緩內皮細胞的衰老和凋亡。雌激素還可抑制平滑肌細胞的增殖、遷移。雌激素可通過刺激骨髓中的內皮祖細胞，促使其增殖、分化成血管內皮細胞，進而起到修復受損血管內皮的作用[7]。HCY 可介導機體的氧化應激反應，使機體內過氧化物大量聚積，減少一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，進而損傷血管內皮的功能。另外，HCY 還可通過抑制內皮細胞DNA 甲基化的啟動，對內皮細胞產生毒性作用，抑制其增殖，加速其凋亡。HHCY 可直接誘導血管平滑肌細胞通過促進小凹蛋白表達等途徑向細胞內膜過度增殖、遷移，引起血管壁的異常增厚，促使動脈粥樣硬化斑塊的形成。大量的研究發現，HCY 對內皮祖細胞的增殖分化具有明顯的抑制作用。

2.2 雌激素和HCY 對血管壁上脂質代謝與沉積的影響

雌激素可加快肝臟清除乳糜顆粒殘粒的速度，促進對低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的攝取，減少肝臟中脂質的堆積，降低血漿LDL-C 的水平，同時還可促進高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的合成，使血清HDL-C 的水平升高，并可通過大量分泌膽酸快速清除膽固醇[8]。雌激素還可直接與血管壁上的雌激素受體（estrogen receptor,ER）結合，減少脂質沉積，進而改善血脂譜[9]。有研究表明，人工合成的雌激素類藥物--替勃龍可通過有效控制絕經后女性體內血清總膽固醇和甘油三酯的水平，減少發生心腦疾病的風險[10]。HCY 可通過氧化修飾作用加速脂質的氧化，促使LDL-C 轉變為氧化低密度脂蛋白，產生細胞毒性后再被巨噬細胞攝取，使其變為泡沫細胞，在刺激機體炎癥反應的同時加速脂質在血管壁上的沉積，進而削弱HDL-C 對血管的保護作用。有研究表明，HCY能夠干擾脂質的正常代謝，促進粥樣硬化斑塊的形成[11]。

2.3 雌激素和HCY 對血管舒縮功能的影響

E2與內皮上的ER 結合后，可激活細胞內的一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，NOS），促使NO 產生并釋放，促進前列腺素的合成，抑制內皮素的合成，進而起到抑制血管收縮、促進血管舒張的作用[6]。另外，E2還能拮抗Ca2+，減少電壓依賴 Ca2+的內流，降低平滑肌內游離鈣的含量，進而削弱血管平滑肌的收縮作用[12]。雌激素還可作用于腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統，抑制血管緊張素Ⅱ受體的表達，調節血管的舒縮功能。HHCY 可通過氧化應激反應抑制NOS 的表達，減少血管內皮細胞中NO 的合成，加速NO 的降解，減少前列環素的合成，損傷血管內皮依賴性血管的擴張作用。相關的動物實驗結果證實，HCY 可通過激活MAPK 相關通路促進大鼠血管平滑肌血管緊張素Ⅱ受體1 的表達[13]。另外，HCY 還可通過增加氧自由基的數量激活基質金屬蛋白-9 和基質金屬蛋白-2，進而引起基質重塑、內皮細胞的解耦連及纖維化，損害血管的舒張功能導致高血壓的產生[14]。HHCY 與高血壓具有協同作用，極大地增加女性發生動脈粥樣硬化（AS）和心腦血管事件的風險。

2.4 雌激素和HCY 對血管內皮炎癥反應的影響

雌激素屬于體液免疫的增強劑，既可抑制機體的炎癥反應，又可減輕由T 細胞介導的過敏反應，促進抗體的分泌[13]。 雌激素可抑制機體的有害刺激, 如由細胞因子介導的內膜上內皮細胞P- 選擇素、血管細胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM) 和細胞間粘附分子的表達，進而減輕血管內皮炎癥損傷的程度[12]。有研究表明，HCY可通過刺激高敏C 反應蛋白的產生和抑制NO 的合成，激活炎癥因子（白介素-8、VCAM、ICAM 等），進而損傷血管的內皮細胞[13]。另外，HCY 還可促進由TOLL 樣受體4表達介導的血管炎癥反應，進而誘導線粒體的凋亡，加重血管病變的程度[14]。HCY 還能通過蛋白質同型半胱氨酸化，激發炎癥反應，活化巨噬細胞，造成血管內皮反復損傷[15]。機體發生炎癥反應后，脂質在動脈血管壁的堆積會增多，對動脈壁糖蛋白分子的纖維化結構產生干擾，加速血管脂質斑塊鈣化的進程，進而增加發生血管病變的風險[16]。

2.5 雌激素和HCY 對凝血系統與纖溶系統的影響

雌激素可降低凝血因子Ⅶ的水平[11]。有研究表明，雌激素可通過降低肝臟中脂蛋白a 的合成促進纖維蛋白（Fibrinogen，FIB）降解，從而延緩血栓和AS 的形成[17]。郅青等[18]的研究結果證實，隨著女性體內雌激素水平的降低，其凝血系統可被激活，促使血小板聚集，形成血栓。HCY 能夠激活Ⅴ、Ⅹ、ⅩⅡ等凝血因子，抑制血栓調節素和活化蛋白C 的活性，進而增強血小板的粘附聚集性。HCY 還可通過抑制NO 的合成影響花生四烯酸的生成代謝過程，進而減少前列腺素的合成[16]。另外，HCY 可通過促進纖溶酶原激活物的表達，抑制組織型纖溶酶原激活物的生物效應，進而促進血栓的形成。HCY 可降低機體的抗凝血功能，破壞機體凝血與纖溶系統的平衡。

3 雌激素與HCY 之間的關系

女性血清雌激素的水平從圍絕經期開始下降直至消失，其體內血漿HCY 的水平會隨之升高。有研究發現，絕經前女性HCY 的水平普遍低于同齡男性HCY 的水平，55 歲以上的絕經女性，其體內HCY 的水平可因是否接受激素替代治療（Hormone replacement therapy，HRT）出現差異[1]。年齡越大，女性體內雌激素的水平越低，而其體內HCY 的含量卻在增高，進而增加其發生心腦血管疾病的危險性。上述研究結果說明，女性體內雌激素水平的降低，可導致其體內HCY 水平的改變[19]。張密林等[19]的回歸性研究結果證實，機體內一定的雌激素水平可維持HCY 的正常代謝。近年來，很多研究均證明E2的水平與HCY 的水平呈負相關[20]。朱小莉等[9]的研究發現，絕經后的女性可通過補充雌激素降低HCY 的水平，進而降低其冠心病的發病率。

4 雌激素與HCY 之間相互作用的機制

目前臨床上普遍認為，雌激素在基因或基礎代謝方面可通過影響HCY 的合成，阻止由其介導的內皮功能損傷，但其作用機制尚無統一的結論。有研究發現，雌激素可通過增強甜菜堿－同型半胱氨甲基轉移酶的活性促進HCY 轉化為甲硫氨酸，維持體內蛋白質或核酸的甲基化，提高機體的抗氧化能力保護血管內皮[21]。有學者認為，雌激素可通過促使HCY 與LDL-C 及LDL-C 與肝臟上相關受體的結合，間接地促進機體清除HCY。另外，雌激素還可能通過調控機體對葉酸的利用增強HCY 再甲基化的代謝途徑，進而調節血漿HCY 的水平[22]。有研究結果表明，E2可通過抑制HCY 引起的NF-κB 核的易位降低冠心病的發病率[9]。童飛等[23]通過實驗室研究發現，雌激素可抑制糖原合成酶激酶-3β，并在與ER 結合后通過細胞間信號的傳導作用削弱 Tau 蛋白的過度磷酸化，進而拮抗HCY 對大鼠神經細胞的損傷。目前，醫學研究的最新課題正聚焦于有關HCY 的表觀遺傳調控機制和基因多態性。DNA 甲基化是決定表觀遺傳學過程的主要影響因素之一。HCY 可通過促進p66shc 啟動子中特定的CpG 二核苷酸的低甲基化上調p66shc 的表達，進而促使 DNA 的低甲基化[15]。有研究發現，有兩種雌激素的受體能夠參與心腦血管系統的細胞保護，使雌激素受體a（ER-a）在其中發揮抗AS 的作用。ER-a的異常表達可加重血管內皮細胞的損傷與凋亡[22]。ER 基因的甲基化狀態可直接決定著ER 的表達，進而維持圍絕經期女性體內雌激素的水平對心腦血管的保護作用。孫洪英等[24]的研究發現，HHCY 可通過干擾ER-a 基因啟動子CpG 島的甲基化，促進血管性認知障礙的發生、發展。大量的研究發現，高水平的血漿HCY 可通過促使ER-a 基因啟動子區的異常甲基化，下調ER-a mRNA 的表達，進而削弱雌激素對血管內皮功能的保護作用，導致AS、高血壓、腦梗死等疾病的發生[25]。在基因多態性方面，雌激素能夠參與HCY 代謝途徑的酶的遺傳缺陷（尤其是MTHFR 基因突變），可通過降低血漿葉酸的水平引起HCY 的代謝異常[6]。

5 小結

相關的研究發現，雌激素作為腦梗死患者的保護性因素，可減輕腦缺血對其機體損害的程度[26]。但是，雌激素發揮血管內皮的保護作用可受到年齡的限制。有學者認為，以65 歲為節點，為年齡≥65 歲的絕經女性補充雌激素防治心腦血管疾病，有百害而無一利。相關的實驗結果證實，絕經＞10 年、年齡＞60 歲的女性，大量地補充雌激素，會增加其深靜脈血栓等血栓性疾病的發病率[27]。有研究表明，HRT 能夠通過激活ER-a，使乳腺細胞過度增殖，進而增加乳腺癌及依賴雌激素的惡性腫瘤（如子宮內膜癌等）的發生率[28]。因此，使用HRT 預防女性心血管疾病前需系統評估風險/ 受益，嚴格遵守窗口期使用的規則。臨床上普遍使用葉酸和B 族維生素改善女性HCY 的代謝，以求達到保護其心腦血管的目的。但是，隨著臨床研究的不斷深入，逐漸發現葉酸本身可能會對女性的心血管產生不利影響，其帶來的利與弊也許會相互抵消。而補充B 族維生是否確實可起到保護內皮細胞的作用還需大量的臨床實驗進行驗證。絕經是女性必經的階段，由雌激素水平的下降所帶來的諸多健康風險，還需在合理補充雌激素方面探尋解決方案[29-31]。筆者認為，為了降低圍絕經期女性心腦血管疾病的發生率，需在今后的研究中進一步探索雌激素對血管內皮的作用機制，并完善雌激素與HCY 相互作用機制的研究，從維持機體氧化與抗氧化系統的平衡入手，找出對抗HCY 氧化損傷的方案，進而達到保護女性血管內皮功能、預防心腦血管疾病的目的。另外，臨床上在防治圍絕經期女性心腦血管疾病時，還應充分運用中藥、針灸、推拿、養生等中醫治療手段，并探索中藥類雌激素樣作用及針灸、推拿對其機體的雙向調節機制，以求多方面、深層次的干預HCY 誘導的氧化應激反應，進而達到為圍絕經期女性早期防治心腦血管疾病的目的。