蟲類藥物在惡性骨腫瘤中的運用現(xiàn)狀*

王紅艷，苑小龍，魏 征，張俊萍，蔡小平

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450004)

骨腫瘤是指發(fā)生于骨內或轉移性起源于各種骨組織成分的腫瘤，分為原發(fā)性、繼發(fā)性和轉移性骨腫瘤，較多見的轉移來源有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌和腎癌。有臨床研究[1]表明，大多數(shù)的乳腺癌和前列腺癌會發(fā)生骨轉移，形成骨腫瘤。骨腫瘤的主要癥狀為疼痛，后期患者無法忍受，導致患者生活質量不高。歷年來，蟲類藥在抗腫瘤方面的運用越來越廣泛，很多的研究也表明蟲類藥確有抗腫瘤效果。現(xiàn)筆者對蟲類藥的藥理作用及在骨腫瘤的運用方面做一概述。

1 中醫(yī)學對骨腫瘤的認識

中醫(yī)古籍涉及“瘤”的記載有“積聚”“癓瘕”“骨石癰”“肉瘤”“石瘤”“骨疽”“石疽”等，都與骨腫瘤有關，但并沒有統(tǒng)一的稱謂。明代薛己《外科樞要》曰：“若傷腎氣，不能榮骨而為腫者，其自骨腫起，按之堅硬，名曰骨瘤。”《洞天奧旨》云：“至于骨瘤石瘤，亦生皮膚之上，按之如有一骨生于其中，或如石之堅，按之為疼者也?！薄夺t(yī)學入門》曰：“腎主骨，勞傷腎水，不能榮骨而為腫，曰骨瘤?！?/p>

目前，對于骨腫瘤的病因病機還沒有統(tǒng)一的標準，和多種因素相關，但中醫(yī)學始終圍繞“正虛邪侵，相互搏結，終傷骨成瘤”的觀點[2]。姜洋[3]查閱古籍，總結古代中醫(yī)著作對骨腫瘤的認識，認為寒邪、氣血瘀滯和腎氣虧虛是導致骨腫瘤的主要病因。發(fā)病的患者可能會存在稟賦不足、體質偏頗等原因，又受寒凝邪氣或氣滯血瘀，正氣與邪氣相互搏結而發(fā)病。鄭翠娥等[4]認為，正虛邪實是發(fā)病的根源，主要病機為津血虧虛，陽氣不足，痰瘀毒邪相互膠結。孫天海[5]提出，骨腫瘤的內因為先天不足，勞倦內傷，腎精虧虛；外因為熱毒、寒濕之邪乘機侵入，致氣血凝結，經(jīng)絡受阻，傷筋蝕骨，最終蓄毒蘊結成瘤。周仲瑛針對腫瘤病機提出了“癌毒”學說，指出“癌毒”不僅是致病因素，還是病理產(chǎn)物，正虛是癌毒形成的先決條件[6]。蔡小平以臟腑為目，提出“瘀毒論”，認為惡性腫瘤是以“瘀毒”為標、“元氣虧虛”為本的新觀點[7]。各醫(yī)家對于骨腫瘤病機不外乎“虛、痰、瘀、毒”：內因為腎氣虧損，腎主骨，故易得骨??；外因多為熱毒、濕寒之邪入侵，以致氣、血、痰、濕郁結，傷筋蝕骨，蓄結成毒瘤[8]。在治療方面，骨腫瘤常采用大攻、大補、破血、豁痰等突破常規(guī)治療的方法，用藥選擇上緊緊圍繞“以毒攻毒”的原則，這取決于骨腫瘤的特殊病理機制[9]。《外科大成》云：“骨瘤屬腎，治宜補腎行瘀，破堅利竅?！?/p>

2 常用的蟲類藥物

蟲類藥是指來源于動物的整體或某一部分、動物體的生理或病理產(chǎn)物、動物體的加工品等可供藥用的一類資源。古人對于蟲類藥的運用已有記載，因其具有攻堅破結、活血化瘀、搜絡解毒、散結消癰等功效，對蟲類藥的現(xiàn)代藥理學研究也表明其有抗腫瘤成分，故在骨腫瘤治療中運用廣泛?，F(xiàn)對常用于骨腫瘤的幾種蟲類藥的功效及藥理作用闡述如下。

2.1 全 蝎

全蝎性辛、平，有息風鎮(zhèn)痙、通絡止痛、攻毒散結之功效，主治小兒驚風，中風口，風濕頑痹，瘡瘍，瘰疬[10]?，F(xiàn)代藥理學研究[11]表明，全蝎對多種部位的腫瘤生長有抑制作用。目前，研究較多的抗腫瘤成分為蝎毒，復雜的活蝎毒包含活性多肽、核苷酸、脂質等尚不明確的化學成分[12]，其抗腫瘤作用涉及阻滯細胞周期、抑制新生血管生成、誘導細胞凋亡等多個方面[13-14]。徐龍生等[15]成功建立骨癌痛模型后，用不同劑量的蜈蚣全蝎散干預實驗組大鼠，結果顯示，蜈蚣能夠降c-fos蛋白表達量，且具有劑量依賴性，而c-fos雖屬原癌基因，但由于疼痛等病理性刺激能夠誘導其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達，目前已被作為一種疼痛標志物，由此推測蜈蚣全蝎散可改善骨癌疼痛。最新研究[16]證實，全蝎通過抑制骨破壞、脊髓星形膠質細胞和小膠質細胞的活化，能夠對骨癌疼痛模型大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。因此，全蝎被廣泛用于治療骨腫瘤。

2.2 蜈 蚣

蜈蚣性辛、溫，有毒，歸肝經(jīng)，有息風鎮(zhèn)痙、通絡止痛、攻毒散結之功效，常用于治療肝風內動，痙攣抽搐，風濕頑痹，偏正頭痛，瘡瘍，瘰疬[10]。張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》云：“蜈蚣，走竄之力最速，內而臟腑，外而經(jīng)絡，凡氣血凝聚之處皆能開之?！爆F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，蜈蚣可以抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤形成新生血管和提高機體的免疫功能，發(fā)揮其抗腫瘤的作用[17]；蜈蚣的提取物蜈蚣素，可促使腫瘤細胞壞死凋亡，達到抗腫瘤效果；同時，又通過增強人體網(wǎng)狀內皮細胞機能，增強其抗腫瘤能力[18]。昆蟲經(jīng)過誘導能夠產(chǎn)生一種有抗菌活性的堿性多肽物質成分抗菌肽，在臨床應用中受到廣泛關注。侯歡歡等[19]研究發(fā)現(xiàn)，少棘蜈蚣的抗菌肽可誘導腫瘤細胞凋亡，并且在規(guī)定實驗范圍內的劑量對大鼠紅細胞沒有溶血性，對正常細胞的毒性也比較小。Ma等[20]發(fā)現(xiàn)，蜈蚣的乙醇提取物能阻礙表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達，從而抑制腫瘤細胞增殖。蜈蚣的抗腫瘤作用也被廣泛運用于骨腫瘤的治療，但因其具有毒性，臨床中應嚴格把控其用量。

2.3 斑 蝥

斑蝥性辛、熱，有大毒，歸肝、胃、腎經(jīng)，有破血逐瘀、散結消癥、攻毒蝕瘡之功效，常用于治療癥瘕，經(jīng)閉，頑癬，瘰疬，贅疣，癰疽不潰，惡瘡死肌。因其有大毒，用量為0.03～0.06 g，炮制后多入丸、散劑[10]?，F(xiàn)代藥理學研究[21]表明，斑蝥主要活性成分斑蝥素具有抗腫瘤作用，能夠通過改變細胞內線粒體的結構，影響合成蛋白質，使腫瘤細胞凋亡。斑蝥素能刺激核因子kB(NF-kB)的表達，從而影響腫瘤細胞的凋亡和侵襲轉移[20]。但因斑蝥素的毒性大，故不易直接用于人體，臨床運用前通常要先減毒，通過對修飾其結構合成的衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥素酸鈉等，具有良好的臨床使用價值[22]。

2.4 土鱉蟲

土鱉蟲性咸、寒，有小毒，歸肝經(jīng)，有續(xù)筋接骨、破血逐瘀之功效，常用于跌打損傷，骨折筋傷，癥瘕痞塊等[10]。現(xiàn)代藥理學研究[23]發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲具有抗腫瘤、抗凝血、促進骨折愈合等作用。葛鋼鋒等[24]研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲醇提取物(ESE)體外有抗腫瘤活性。牛宗新等[25]采用ESE與環(huán)磷酰胺聯(lián)合運用研究其抗H22腫瘤作用，結果顯示，ESE不僅能抑制H22腫瘤的生長，且對環(huán)磷酰胺具有減毒增效作用。范學銘[26]研究發(fā)現(xiàn)，含有土鱉蟲成分的血清能夠促進成骨細胞中相關成骨基因的表達，從而促進愈合骨損傷。多種實驗表明，土鱉蟲鎮(zhèn)痛的功效主要源于土鱉蟲酶解物的作用，但具體的作用機制尚未明確[27]。

2.5 壁 虎

壁虎又名守宮、天龍，性辛、溫，有毒，歸肝經(jīng)，有攻毒散結、通經(jīng)絡、止痹痛之功效，常用于治療中風口，風濕頑痹，瘡瘍，瘰疬等[10]?，F(xiàn)代藥理學研究證明，壁虎能夠抗腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抗腫瘤血管新生、誘導腫瘤細胞分化和調節(jié)腫瘤微環(huán)境[28]。錢昕[29]在觀察壁虎多肽混合物抗腫瘤機制研究中發(fā)現(xiàn)，其能夠抗腫瘤組織的血管增生，作用機制可能與抑制產(chǎn)生腫瘤細胞VEGF基因有關。黃慧玲等[30]通過觀察壁虎對肝癌干細胞特性的影響實驗，發(fā)現(xiàn)壁虎干預后肝癌細胞培養(yǎng)形成的腫瘤球的數(shù)目減少和大小縮小，作用機制與壁虎抑制Wnt信號通路有關。

3 蟲類藥的臨床運用

骨腫瘤在治療上常突破常規(guī)治法，往往選用具有大攻、大毒、破血等功效的藥物，這是由骨腫瘤的病理性質決定的。蟲類藥在腫瘤治療中運用廣泛，大多因其“以毒攻毒”之性。雷慧蓉等[31]基于中醫(yī)傳承輔助平臺對治療骨腫瘤方劑組方用藥分析中，發(fā)現(xiàn)全蝎、蜈蚣、地龍用藥頻次很高，說明各醫(yī)家對蟲類藥在骨腫瘤臨床治療上的重視。陸明擅用土鱉蟲與鱉甲、僵蠶、水蛭配伍，治療骨轉移瘤常用量為6～10 g[32]。古籍《名醫(yī)別錄》記載蜂房能治附骨癰及惡疽，可使“諸毒均瘥”，常用于對骨轉移癌及乳腺癌、肺癌、淋巴結轉移癌的治療[32]。朱良春根據(jù)自己用蟲類藥治療腫瘤的經(jīng)驗，提出“扶正消癥法”，指出腫瘤治療在于祛邪、扶正兩方面，常用全蝎、鱉甲、蜈蚣等來治療各種惡性腫瘤，療效頗佳[33-34]。周仲瑛也持同樣看法，指出祛邪與扶正應有輕重緩急，當癌毒兇猛時，應當攻補兼施，治療上常將攻毒藥與解毒藥通用，以攻消毒邪，且不傷正[35]。李守靜[36]研究表明，主要成分為蜈蚣的骨癆丸治療骨結核與關節(jié)結核的總有效率可達97%。哈爾濱學術繼承小組提出，骨結核屬毒痰凝結，治療上應開其腠理、促其氣血運行，毒亦隨之而消，故擬用蜂房散(由蜂房、血余炭、熟地黃、蛇蛻、蟬蛻、僵蠶組成)進行治療[37]。蔣士卿[38]常將蜈蚣配伍全蝎治療腦腫瘤、骨腫瘤等惡性腫瘤，增強其攻毒散結之力。鐘森常用蜈蚣與全蝎配伍，認為兩者既可消瘀散結，又可止痛，加之有透經(jīng)絡之效，尤其對后期的癌性疼痛有較強鎮(zhèn)痛作用，故常用于治療骨轉移癌[39]。郭駿騏等[40]報道，名老中醫(yī)石玉林以鹿角膠、龜板、豬脊髓、象牙等中藥為主治療乳癌骨轉移30例，結果顯示，蟲類藥對骨轉移瘤治療的效果極佳。因此，蟲類藥在骨腫瘤的治療中運用廣泛，且臨床療效好。

4 小 結

蟲類藥在骨腫瘤的治療中還有很多問題需要注意，大多數(shù)蟲類藥物性峻猛，攻邪之性強，要注重攻補兼施，靈活運用，注重配伍，恐傷正氣；對于蟲類藥物的運用還要注意炮制及其劑量的把控，多數(shù)蟲類藥物具有較大毒性，一定要注重審時度勢，因腫瘤患者多已正氣虧損，免疫力低下，不能一味攻伐，要適可而止，避免攻伐太過，正氣更傷，預防過敏反應[41]。許多的蟲類藥物抗腫瘤成分及機制還未得到充分的闡明，未來還需要更多的實驗和臨床研究去證實。隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，相信會有更多的蟲類藥物在今后的骨腫瘤治療中發(fā)揮作用，為中西醫(yī)結合治療骨腫瘤做出貢獻，發(fā)揮中醫(yī)抗腫瘤的優(yōu)勢。